一种罗舒伐他汀钙中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种罗舒伐他汀钙中间体的合成方法，所述的罗舒伐他汀钙中间体为[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰胺基)‑5‑嘧啶基]三苯基溴化膦，本发明专利技术利用混合的有机溶剂四氢呋喃与甲苯将三步反应统一反应介质，从而成功实现了一锅法制备[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰胺基)‑5‑嘧啶基]三苯基溴化膦，反应过程中间不需要任何分离纯化操作，简化了合成步骤；降低了反应过程中的投料比，节约了原料，取得了较好的反应收率及纯度，总收率达到80％以上，纯度在99.6％以上，节约了操作费用，降低了生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种罗舒伐他汀钙中间体的合成方法
本专利技术涉及一种罗舒伐他汀钙中间体的合成方法。
技术介绍
罗舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，是阿斯利康公司于2002年在欧洲获得上市批准的他汀类药物，是媒体评价的“超级他汀”，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症。其结构式如下：化合物[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦(CAS：885477-83-8)是合成罗舒伐他汀钙的关键中间体，其结构如式1所示。现有技术中已经公开的制备上述中间体的方法中，每步反应都是独立进行的，均需要经过多次分离及纯化，不仅步骤繁琐，成本增加，也直接导致了产物收率较低，且由于反应过程中采用的介质不适，容易产生副反应，影响产物纯度。因此，对于目前上述罗舒伐他汀钙中间体的合成方法，有待于做进一步的改进。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种简单易行、成本低、收率及纯度高的罗舒伐他汀钙中间体的合成方法。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种罗舒伐他汀钙中间体的合成方法，所述的罗舒伐他汀钙中间体为[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦，其特征在于包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，使下式2化合物在硼氢化物和氯化物的作用下发生还原反应，反应完毕后用盐酸萃灭，分出有机层；该有机层的主要成分为下式3化合物；(2)向步骤(1)所得有机层中滴加三溴化磷进行溴化反应，反应结束后加水萃灭，分出有机层；该有机层的主要成分为下式4化合物；(3)将步骤(2)所得有机层加热至80～110℃，并向该有机层中滴加三苯基膦的有机溶液，保温反应，至有固体物从反应体系中析出，再将反应液冷却至室温并搅拌，过滤、干燥得到下式1化合物，即为所述的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦。作为改进，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲苯与四氢呋喃的混合溶剂，且甲苯与四氢呋喃的体积比为10～4:1。实验证明，采用甲苯与四氢呋喃的混合溶剂是本专利技术能够一锅法制备目标中间体的关键因素。进一步改进，步骤(1)的具体操作步骤为：将硼氢化物和氯化物在无水四氢呋喃中进行回流反应，再常压蒸馏除去一部分四氢呋喃，加入甲苯和式2化合物，于回流温度下保温反应，反应结束后用盐酸溶液萃灭反应，分出有机层并干燥后待用。采用上述步骤中无水四氢呋喃与甲苯的加入顺序，可以显著提高收率，比其它方式收率提高20％～30％。在上述各方案中，所述硼氢化物和氯化物在无水四氢呋喃中回流反应时间为1～3小时，保温反应时间为5～10小时。再改进，常压蒸馏除去的一部分四氢呋喃体积为原体积的0.5～0.9倍，优选为0.75倍。该步骤中如果余留较少的四氢呋喃会影响后面的反应进程，甚至不会发生反应，而如果余留较多的四氢呋喃则会影响该步骤中的收率及纯度。优选地，所述的硼氢化物为硼氢化钾，所述的氯化物为无水氯化镁。在上述各优选方案中，步骤(2)中先将有机层加入0.125～0.25倍体积的四氢呋喃中，再滴加三溴化磷。优选地，步骤(3)中滴加的是三苯基膦的甲苯溶液，保温反应时间为2～4小时。优选地，所述硼氢化钾与式2化合物的摩尔比为1.8～3.0:1；所述无水氯化镁与式2化合物的摩尔比为1.2～2.0:1。优选地，所述三溴化磷与式2化合物的摩尔比为1.05～1.5:1；所述三苯基膦与式2化合物的摩尔比为1.0～1.5:1。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术利用混合的有机溶剂四氢呋喃与甲苯将三步反应统一反应介质，从而成功实现了一锅法制备[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦，反应过程中间不需要任何分离纯化操作，简化了合成步骤；降低了反应过程中的投料比，节约了原料，取得了较好的反应收率及纯度，总收率达到80％以上，纯度在99.6％以上，节约了操作费用，降低了生产成本。附图说明图1为本专利技术实施例1中最终产物的ESI-MS图谱；图2为本专利技术实施例1中最终产物的HPLC图。具体实施方式以下结合附图实施例对本专利技术作进一步详细描述。实施例1：本实施例中罗舒伐他汀钙中间体的合成方法，即罗舒伐他汀钙中间体为[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦的合成方法包括以下步骤：(1)氮气保护下，向1000mL干燥的四口反应烧瓶中加入400mL四氢呋喃，加入40g无水氯化镁和40g硼氢化钾，加热回流反应1小时；常压蒸馏，蒸除300mL四氢呋喃，加入750mL甲苯和100g化合物2，回流反应7小时；反应完毕后冷却至室温，过滤，向滤液中滴加145mL1N的盐酸淬灭反应，搅拌分层，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，所得滤液转移至2000mL反应烧瓶中备用；(2)向步骤(1)所得滤液中滴加27mL三溴化磷，滴完后在27℃反应，反应结束后将反应液倒入600mL冰水中，搅拌，静置分层，有机层用600mL1％的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁脱水干燥30分钟，过滤，所得滤液转移至2000mL反应瓶中备用；(3)将步骤(2)所得滤液加热至92℃，滴加150mL三苯基膦的甲苯溶液，滴完后反应2小时，抽滤，用200mL甲苯淋洗滤饼，得到的滤饼于60℃热风干燥过夜，得到146g化合物1(总收率：82％，如图2所示，HPLC纯度99.78％)。如图1所示，ESI-MS：m/e598.1[M-Br]+。实施例2：本实施例中罗舒伐他汀钙中间体的合成方法，即罗舒伐他汀钙中间体为[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦的合成方法包括以下步骤：(1)氮气保护下，向1000mL干燥的四口反应烧瓶中加入400mL四氢呋喃，加入40g无水氯化镁和40g硼氢化钾，加热回流反应1小时；常压蒸馏，蒸除300mL四氢呋喃，加入750mL甲苯和100g化合物2，回流反应6小时；反应完毕后冷却至室温，过滤，向滤液中滴加145mL1N的盐酸淬灭反应，搅拌分层，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，所得滤液转移至2000mL反应烧瓶中备用；(2)向步骤(1)所得滤液中滴加27mL三溴化磷，滴完后在25℃反应，反应结束后将反应液倒入600mL冰水中，搅拌，静置分层，有机层用600mL1％的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁脱水干燥30分钟，过滤，所得滤液转移至2000mL反应瓶中备用；(3)将步骤(2)所得滤液加热至90℃，滴加150mL三苯基膦的甲苯溶液，滴完后反应2小时，抽滤，用200mL甲苯淋洗滤饼，得到的滤饼于50℃热风干燥过夜，得到145.5g化合物1。实施例3：本实施例中罗舒伐他汀钙中间体的合成方法，即罗舒伐他汀钙中间体为[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦的合成方法包括以下步骤：(1)氮气保护下，向1000mL干燥的四口反应烧瓶中加入400mL四本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种罗舒伐他汀钙中间体的合成方法，所述的罗舒伐他汀钙中间体为[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰胺基)‑5‑嘧啶基]三苯基溴化膦，其特征在于包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，使下式2化合物在硼氢化物和氯化物的作用下发生还原反应，反应完毕后用盐酸萃灭，分出有机层；

【技术特征摘要】
1.一种罗舒伐他汀钙中间体的合成方法，所述的罗舒伐他汀钙中间体为[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦，其特征在于包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，使下式2化合物在硼氢化物和氯化物的作用下发生还原反应，反应完毕后用盐酸萃灭，分出有机层；(2)向步骤(1)所得有机层中滴加三溴化磷进行溴化反应，反应结束后加水萃灭，分出有机层；(3)将步骤(2)所得有机层加热至80～110℃，并向该有机层中滴加三苯基膦的有机溶液，保温反应，至有固体物从反应体系中析出，再将反应液冷却至室温并搅拌，过滤、干燥得到目标物，该目标物即为所述的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦。2.根据权利要求1所述的罗舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂为甲苯与四氢呋喃的混合溶剂，且甲苯与四氢呋喃的体积比为10～4:1。3.根据权利要求2所述的罗舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作步骤为：将硼氢化物和氯化物在无水四氢呋喃中进行回流反应，再常压蒸馏除去一部分四氢呋喃，加入甲苯和式2化合物，于回流温度下保温反应，反应结束后用盐酸溶液萃...

【专利技术属性】
技术研发人员：余奎，黄想亮，沈琦，邢玉龙，余盛刚，陈为人，姚成志，
申请(专利权)人：浙江美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33