一种合成曲美替尼的方法技术

本发明专利技术公开了一种曲美替尼的合成方法，采用N‑(2‑氟‑4‑碘苯基)‑N’‑甲基脲脱水成碳二亚胺后，与2‑甲基‑3‑氧代‑戊二酸二乙酯进行环合反应得2‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑4‑羟基‑1,5‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑羧酸乙酯；然后与N‑(3‑硝基苯基)‑N’‑环丙基脲进行环合得3‑环丙基‑5‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑6,8‑甲基‑1‑(3‑硝基苯基)吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑2,4,7(1H,3H,6H)‑三酮；最后先还原硝基，再进行乙酰化即得曲美替尼。本发明专利技术通过逆合成分析，提出了一种曲美替尼的合成新路线，可以大大缩短工艺流程，且制备过程中未使用昂贵试剂，具有操作简便，成本较低的优势，为曲美替尼的制备提供了参考。

A METHOD FOR SYNTHESIS OF TRIMETINE

The present invention discloses a method for the synthesis of trimethmethmetrinib, which uses N (2 flufluoro 4 iodophenyl)N'methyl urea dehydration to carbodiimiimine, cyclicyclization reaction with 2 methyl 3 oxy 8209;oxy glutamidiodiodiodiediediediediediediediediethyl ester to 2 (2 flufluflufluflufluflufluflufluflufluflufluoro4 ioioiophenyl amino)8209 4 4 hydroxhydroxhydroxy 8209;8209 hydroxyl 1,5,5,dimethyl 1,5,5,dimethEthyl oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate; then with N(3-nitro) Phenyl N'N' cyclopropyl urea cyclization to 3 cyclopropyl 5 (2 flufluflufluflufluoro 4 iodophenyl amino)6,8 methyl 1 (3 nitrophenyl) pyridyl pyridine [4,3 d] pyrimrimrimine 2,4,4,4,7(1H, 3H, 3H, 3H, 6H) triketone; 3 N N Tiny. The invention provides a new route for the synthesis of trimetinib by inverse synthesis analysis, which can greatly shorten the process flow, and does not use expensive reagents in the preparation process, has the advantages of simple operation and low cost, and provides a reference for the preparation of trimetinib.

【技术实现步骤摘要】
一种合成曲美替尼的方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体是一种曲美替尼的合成方法。
技术介绍
曲美替尼(Trametinib)的中文化学名称:N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3，4，6，7-四氢-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]乙酰胺，由葛兰素史克公司开发，于2013年5月29日美国FDA批准的曲美替尼(trametinib)在美国上市，商品名为Mekinist。用于治疗伴有BRAF(鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因)V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。ACSMedicinalChemistryLetters,2011,2(4),320-324报道了其合成方法，如图1所示：采用2-氟-4-碘苯异氰酸酯和环丙基胺制备得到脲1，再与丙二酸进行环合得嘧啶三酮化合物2，嘧啶三酮化合物2与POCl3进行选择性氯代得到氯代物3，其后与甲胺反应得到化合物4，化合物4与2-甲基丙二酸二乙酯缩合得到吡啶并嘧啶化合物5，将吡啶并嘧啶化合物5中OH进行三氟甲磺酰化得化合物6后，与3-氨基硝基苯发生取代反应得化合物7，碱性条件下发生酰胺交换反应得化合物8，于Na2S2O4下硝基还原得氨基化合物9，最后经过醋酐反应得到目标化合物曲美替尼。该方法步骤较多，且个别步骤产率较低，如选择性氯代产率仅8％，最后一步酰化产率也仅42％，导致总产率低，合成成本较高。WO2005121142报道采用脲类化合物1与氰基乙酸进行反应得酰胺化合物10，碱性条件下进行环合得嘧啶二酮胺化合物11，缩合后得希夫氏碱12，希夫氏碱12经硼氢化钠还原得化合物4，化合物4再与甲基丙二酸在醋酐环境下缩合得到化合物5，采用上述类似的方法进行磺酸酯化，产物13直接与3-乙酰氨基苯胺进行缩合得到化合物14，最后在碱性条件下酰胺交换反应得目标物曲美替尼，见图2。然而，该方法仍然存在步骤较多，缩合得化合物5的一步产率较低。即便将两种方法的优缺点进行互补，只能改变产率较低的缩合步骤及取代步骤的原料，对总产率可能具有一定的提高作用，但并没有改变反应路线设计的思路，操作依然比较繁琐，步骤较多的问题也难以解决。当然也有如MedChemLett,2011,2(6),320-324报道了与上述两方法不同的引入取代苯胺的顺序，即先将3-乙酰氨基苯胺结构，进行环的构建，最后再引入2-氟4-碘苯胺，该方法的优势在于避免了前两种方法进行碱性条件下酰胺交换过程，但整个路线比较繁冗，中间体控制较难，工艺稳定性将面临较大难度。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，通过逆合成分析，设计了一条曲美替尼的合成的新路线，以大大缩短曲美替尼合成工艺流程。为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种曲美替尼的合成方法，包括如下步骤：S1：采用N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲脱水成碳二亚胺后，与2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯进行环合反应得2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；S2：将步骤S1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯与N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲进行环合得3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；S3：将步骤S2得到的3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮先还原硝基，再进行乙酰化即得曲美替尼。其中，步骤S1具体包括如下步骤：S1.1：在N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲和三乙胺的二氯甲烷中，加入CBr4和三苯基膦，室温反应5～7h，浓缩，得N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亚胺粗品；S1.2：在2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯的干燥THF溶液中，0℃下加入乙醇钠，慢慢滴加步骤S1.1制得的N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亚胺粗品的THF溶液，于室温下反应2h，然后升温至40～60℃下反应10～14h，加入稀盐酸中和，乙酸乙酯提取水相，合并有机层，水洗，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱分离，得到油状物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。步骤S2具体包括如下步骤：S2.1：在N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲的THF溶液中，于0℃下分批加入乙醇钠，升至室温，加入步骤S1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯溶于THF的溶液，然后升温至50～70℃反应8～12h，冷至室温；S2.2：将步骤S2.1得到的溶液采用浓盐酸调节pH至2-3，浓缩，得粘稠状固体，加入二氯甲烷溶解，水洗，干燥，浓缩，残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮。步骤S3具体包括如下步骤：S3.1：在步骤S2制备的3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮溶于DMF的溶液中，一次性加入联二亚硫酸钠和水，混合液加热至80～100℃反应1～2h，冷却至室温，反应混合液用水稀释，得到沉淀，过滤，水洗，真空干燥得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；S3.2：于0℃下，在步骤S3.1制备的3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮的吡啶和氯仿悬浮液中加入乙酸酐，室温下搅拌2～3h，混合液倒入稀盐酸中，分液，水层用氯仿提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶两次，得白色粉末曲美替尼。优选地，步骤S1.1中，N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲、CBr4、三苯基膦和三乙胺的摩尔比为1:1:1:4。步骤S1.2中，2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯、乙醇钠和步骤S1.1中N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲的摩尔比为0.85～1:0.9～1.1:1。优选地，步骤S2.1中，N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲、乙醇钠和2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的反应摩尔比为1.1～1.3:2.5～3:1。优选地，步骤S3.1中，联二亚硫酸钠和3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮的反应摩尔比为：2.5～3:1。步骤S3.2中，乙酸酐与3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种曲美替尼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：采用N‑(2‑氟‑4‑碘苯基)‑N’‑甲基脲脱水成碳二亚胺后，与2‑甲基‑3‑氧代‑戊二酸二乙酯进行环合反应得2‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑4‑羟基‑1,5‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑羧酸乙酯；S2：将步骤S1制备的2‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑4‑羟基‑1,5‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑羧酸乙酯与N‑(3‑硝基苯基)‑N’‑环丙基脲进行环合得3‑环丙基‑5‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑6,8‑甲基‑1‑(3‑硝基苯基)吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑2,4,7(1H,3H,6H)‑三酮；S3：将步骤S2得到的3‑环丙基‑5‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑6,8‑甲基‑1‑(3‑硝基苯基)吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑2,4,7(1H,3H,6H)‑三酮先还原硝基，再进行乙酰化即得曲美替尼。

【技术特征摘要】
1.一种曲美替尼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：采用N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲脱水成碳二亚胺后，与2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯进行环合反应得2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；S2：将步骤S1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯与N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲进行环合得3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；S3：将步骤S2得到的3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮先还原硝基，再进行乙酰化即得曲美替尼。2.根据权利要求1所述的曲美替尼的合成方法，其特征在于，步骤S1具体包括如下步骤：S1.1：在N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲和三乙胺的二氯甲烷中，加入CBr4和三苯基膦，室温反应5～7h，浓缩，得N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亚胺粗品；S1.2：在2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯的干燥THF溶液中，0℃下加入乙醇钠，慢慢滴加步骤S1.1制得的N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亚胺粗品的THF溶液，于室温下反应2h，然后升温至40～60℃下反应10～14h，加入稀盐酸中和，乙酸乙酯提取水相，合并有机层，水洗，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱分离，得到油状物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。3.根据权利要求1所述的曲美替尼的合成方法，其特征在于，步骤S2具体包括如下步骤：S2.1：在N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲的THF溶液中，于0℃下分批加入乙醇钠，升至室温，加入步骤S1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯溶于THF的溶液，然后升温至50～70℃反应8～12h，冷至室温；S2.2：将步骤S2.1得到的溶液采用浓盐酸调节pH至2-3，浓缩，得粘稠状固体，加入二氯甲烷溶解，水洗，干燥，浓缩，残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴学平，海威，时珠勇，
申请(专利权)人：安庆奇创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34