杂芳基雌激素受体调节剂及其用途制造技术

本申请描述了具有雌激素受体调节活性或功能的杂芳基化合物及其立体异构体、互变异构体或药用盐，所述化合物具有式(I)、(II)和(III)结构且具有本申请所述取代基和结构特征。本申请还描述了包含式I、II和III化合物的药物组合物和药物及单独使用所述雌激素受体调节剂和与其它治疗剂联用以治疗介导或依赖于雌激素受体的疾病或病症的方法。

Heteroaryl Estrogen Receptor Regulators and Their Applications

This application describes heteroaryl compounds with estrogen receptor regulatory activity or function and their stereoisomers, tautomers or medicinal salts, which have the structures of formulas (I), (II) and (III) and have the substituents and structural characteristics described in this application. The present application also describes pharmaceutical compositions and medicines containing compounds I, II and III, and methods for treating diseases or diseases mediated or dependent on estrogen receptors using the estrogen receptor modulator alone and in combination with other therapeutic agents.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基雌激素受体调节剂及其用途
本申请描述了化合物(包括其药用盐、溶剂化物、代谢物、前药)、包含此类化合物的药物组合物及使用所述化合物与其它治疗剂组合治疗、预防或诊断雌激素敏感性、雌激素受体依赖性或由雌激素受体介导的疾病或病症的方法。
技术介绍
雌激素受体(“ER”)是一种通过其与内源性雌激素相互作用而介导对多种生物效应的诱导的由配体活化的转录调节蛋白。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种亚型即ER-α和ER-β。雌激素和雌激素受体参与许多疾病或病症例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌及其它疾病或病症。需要在转移性疾病和获得性耐药的情况下具有活性的新型ER-α靶向剂。
技术实现思路
本申请大体上涉及具有雌激素受体调节活性或功能的具有式I、II和III结构的杂芳基化合物及其立体异构体、互变异构体或药用盐：其中取代基和结构特征如本申请所述。本申请一个方面为式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药用盐且其中取代基和结构特征如本申请所述。本申请一个方面为式II化合物、其立体异构体、互变异构体或药用盐且其中取代基和结构特征如本申请所述。本申请一个方面为式III化合物、其立体异构体、互变异构体或药用盐且其中取代基和结构特征如本申请所述。本申请一个方面为式I、II和III化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本申请一个方面为式I化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本申请一个方面为式II化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本申请一个方面为式III化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本申请一个方面为制备式I、II和III化合物或包含式I、II和III化合物的药物组合物的方法。本申请一个方面为制备式I化合物或包含式I化合物的药物组合物的方法。本申请一个方面为制备式II化合物或包含式II化合物的药物组合物的方法。本申请一个方面为制备式III化合物或包含式III化合物的药物组合物的方法。本申请一个方面为治疗患者的ER相关疾病或病症的方法，其包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的本申请所述药物组合物。本申请一个方面为治疗患者的ER相关疾病或病症的方法，其包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的本申请所述式I、II和III化合物。本申请一个方面为治疗患者的ER相关疾病或病症的方法，其包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的本申请所述式I化合物。本申请一个方面为治疗患者的ER相关疾病或病症的方法，其包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的本申请所述式II化合物。本申请一个方面为治疗患者的ER相关疾病或病症的方法，其包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的本申请所述式III化合物。本申请一个方面为选自本申请所述式I、II和III的化合物，其用于治疗患者的ER相关疾病或病症的方法，所述方法包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的式I、II和III化合物。本申请一个方面为本申请所述式I化合物，其用于治疗患者的ER相关疾病或病症的方法，所述方法包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的式I化合物。本申请一个方面为本申请所述式II化合物，其用于治疗患者的ER相关疾病或病症的方法，所述方法包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的式II化合物。本申请一个方面为本申请所述式III化合物，其用于治疗患者的ER相关疾病或病症的方法，所述方法包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的式III化合物。本申请一个方面为选自本申请所述式I、II和III的化合物在制备用于治疗患者的ER相关疾病或病症的药物中的用途。本申请一个方面为本申请所述式I化合物在制备用于治疗患者的ER相关疾病或病症的药物中的用途。本申请一个方面为本申请所述式II化合物在制备用于治疗患者的ER相关疾病或病症的药物中的用途。本申请一个方面为本申请所述式III化合物在制备用于治疗患者的ER相关疾病或病症的药物中的用途。本申请一个方面为选自本申请所述式I、II和III的化合物在治疗患者的ER相关疾病或病症的方法中的用途，所述方法包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的式I、II和III化合物。本申请一个方面为本申请所述式I化合物在治疗患者的ER相关疾病或病症的方法中的用途，所述方法包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的式I化合物。本申请一个方面为本申请所述式II化合物在治疗患者的ER相关疾病或病症的方法中的用途，所述方法包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的式II化合物。本申请一个方面为本申请所述式III化合物在治疗患者的ER相关疾病或病症的方法中的用途，所述方法包括向患有ER相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的式III化合物。本申请一个方面为选自本申请所述式I、II和III的化合物，其用作药物。本申请一个方面为本申请所述式I化合物，其用作药物。本申请一个方面为本申请所述式II化合物，其用作药物。本申请一个方面为本申请所述式III化合物，其用作药物。本申请一个方面为用于治疗由雌激素受体介导的病症的试剂盒，其包含：a)包含式I、II或III化合物的药物组合物；和b)使用说明。本申请一个方面为用于治疗由雌激素受体介导的病症的试剂盒，其包含：a)式I、II或III化合物；和b)使用说明。具体实施方式现将详细描述本申请某些实施方案，其实施例在所附结构和式中说明。当结合所列实施方案来描述本申请时，应理解所述实施方案不是意在将本申请限于这些实施方案。相反地，本申请意在涵盖可包括在如权利要求书所定义的本申请范围内的所有可选形式、修改形式和等价形式。本领域技术人员将认识到与在此描述的那些方法和物质类似或等价的可用于实施本申请的多种方法和物质。本申请绝不限于所描述的方法和物质。若一篇或多篇所引入的文献、专利和类似材料与本申请不同或矛盾(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)，则以本申请为准。除非另有定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域技术人员通常所理解相同的含义。虽然与在此描述的那些方法和物质类似或等价的方法和物质可用于实施或测试本申请，但是以下描述了适当的方法和物质。通过引用的方式将本申请提及的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献全部引入到本申请中。除非另有说明，本申请使用的命名法基于IUPAC系统命名法。定义当指出取代基数目时，术语“一个或多个”是指一个取代基至最大可能数目的取代情况，即用取代基替换一个氢至替换全部氢。术语“取代基”表示对母体分子上的氢原子进行替换的原子或原子团。术语“取代”表示所指定的基团带有一个或多个取代基。当任何基团可带有多个取代基且提供多种可能取代基时，所述取代基是独立选择的且无需相同。术语“未取代”是指所指定的基团不带有任何取代基。术语“任选取代”是指所指定的基团是未取代的或被一个或多个独立选自可能取代基的取代基取代。当指出取代基数目时，术语“一个或多个”是指一个取代基至最大可能数目的取代情况，即用取代基替换一个氢至替换全部氢。本申请使用的术语“烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自式I、II和III的化合物及其立体异构体、互变异构体或药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.16 US 62/350,885;2017.06.06 CN PCT/CN2017/1.选自式I、II和III的化合物及其立体异构体、互变异构体或药用盐：其中A、B、C和D独立选自CR6和N；Y1为CRb或N；Y2为-(CH2)-、-(CH2CH2)-或NRa；Y3为NRa或C(Rb)2；其中Y1、Y2和Y3中的一个为N或NRa；Ra选自H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、炔丙基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；Rb独立选自H、-O(C1-C3烷基)、C1-C6烷基、C2-C8烯基、炔丙基、-(C1-C6烷二基)-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、OH、OCH3和SO2CH3；Rc选自H、C1-C6烷基、烯丙基、炔丙基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；Cy选自C6-C20芳二基、C3-C12碳环二基、C2-C20杂环二基和C1-C20杂芳二基；Z1选自CRa和N；Z2选自O、S和NRa；Z3选自O、S、NRa、C1-C6烷二基、C1-C6氟烷二基、O-(C1-C6烷二基)、O-(C1-C6氟烷二基)、C(O)和键；R1、R2、R3、R4、R8和R9独立选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁-3-基氨基、氮杂环丁-1-基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代；或R3和R8形成4、5、6或7元碳环或杂环；R5选自H、C1-C9烷基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环、C6-C9芳基、C6-C9杂芳基、-(C1-C6烷二基)-(C3-C9环烷基)、-(C1-C6烷二基)-(C3-C9杂环)、C(O)Rb、C(O)NRa、SO2Ra和SO2NRa，其任选取代有以下基团中的一个或多个：卤素、CN、ORa、N(Ra)2、C1-C9烷基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环、C6-C9芳基、C6-C9杂芳基、C(O)Rb、C(O)NRa、SO2Ra和SO2NRa；或R3和R5形成4、5、6或7元杂环；或Cy和R5形成4、5、6或7元杂环；R6选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁-3-基氨基、氮杂环丁-1-基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代；R7选自H、C1-C6烷基、C2-C8烯基和炔丙基；或R7和Cy形成螺、4、5、6或7元碳环或杂环；且n选自1和2；其中烷二基、氟烷二基、芳二基、碳环二基、杂环二基和杂芳二基任选取代有独立选自以下的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·C·古达克，S·拉巴迪，励军，梁军，J·廖，D·F·奥特维恩，N·C·雷，X·王，J·茨彼戈，B·张，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH