一种帕博西林关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种帕博西林关键中间体4‑{6‑[6‑(1‑丁氧基‑乙烯基)‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑2‑基氨基]‑吡啶‑3‑基}哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法，将4‑{6‑[6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢‑吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑2‑基氨基]‑吡啶‑3‑基}‑哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯和丁基乙烯基醚进行加压闷罐反应，提高了反应温度，缩短了反应时间，控制杂质的生成，提高了产品的纯度。本发明专利技术采用闷罐反应有利于易挥发的丁基乙烯基醚充分参与反应，提高反应收率。本发明专利技术的制备方法制得产品纯度高，收率高，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

Preparation of a key intermediate of Pabocillin

\u672c\u53d1\u660e\u516c\u5f00\u4e86\u4e00\u79cd\u5e15\u535a\u897f\u6797\u5173\u952e\u4e2d\u95f4\u4f534\u2011{6\u2011[6\u2011(1\u2011\u4e01\u6c27\u57fa\u2011\u4e59\u70ef\u57fa)\u20118\u2011\u73af\u620a\u57fa\u20115\u2011\u7532\u57fa\u20117\u2011\u6c27\u4ee3\u20117,8\u2011\u4e8c\u6c22\u5421\u5576\u5e76(2,3\u2011d)\u5627\u5576\u20112\u2011\u57fa\u6c28\u57fa]\u2011\u5421\u5576\u20113\u2011\u57fa}\u54cc\u55ea\u20111\u2011\u7532\u9178\u53d4\u4e01\u916f\u7684\u5236\u5907\u65b9\u6cd5\uff0c\u5c064\u2011{6\u2011[6\u2011\u6eb4\u20118\u2011\u73af\u620a\u57fa\u20115\u2011\u7532\u57fa\u20117\u2011\u6c27\u4ee3\u20117,8\u2011\u4e8c\u6c22\u2011\u5421\u5576\u5e76(2,3 _d) pyrimidine 2 amino group pyridine 3 piperazine 1 tert-butyl formate and butyl vinyl ether reacted under pressure in a closed tank. The reaction temperature was increased, reaction time was shortened, impurity formation was controlled, and purity of the product was improved. The closed tank reaction is beneficial to the full participation of volatile butyl vinyl ether in the reaction and to the improvement of the reaction yield. The preparation method of the invention has high purity, high yield, good reproducibility, easy realization and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种帕博西林关键中间体的制备方法
本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种帕博西林关键中间体4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
帕博西林，英文名Palbociclib，是全球首个上市的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，主要用于联合来曲唑治疗绝经期女性雌激素受体2阴性的晚期乳腺癌，帕博西林较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，疗效获得突破，是乳腺癌患者的新希望。帕博西林由美国辉瑞公司研制开发，2015年2月3日经美国FDA批准上市，2016年11月9日经EMA批准上市，其商品名为Ibrance。迄今为止，除原研公司产品外，全球范围内没有其他帕博西林产品的注册批准信息。该药物的结构如式(I)所示：美国辉瑞公司的专利CN201480009556.5公开了的4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的常压制备方法，该方法存在以下缺点：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕博西林关键中间体4‑{6‑[6‑(1‑丁氧基‑乙烯基)‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑2‑基氨基]‑吡啶‑3‑基}哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯的制备，其特征在于，4‑{6‑[6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢‑吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑2‑基氨基]‑吡啶‑3‑基}‑哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯与一定当量的丁基乙烯基醚进行加压闷罐反应，加入碱、配体及催化剂，反应制得4‑{6‑[6‑(1‑丁氧基‑乙烯基)‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑2‑基氨基]‑吡啶‑3‑基}哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯。

【技术特征摘要】
1.一种帕博西林关键中间体4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备，其特征在于，4-{6-[6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯与一定当量的丁基乙烯基醚进行加压闷罐反应，加入碱、配体及催化剂，反应制得4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。2.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，熊志刚，朱日辉，陆乾，
申请(专利权)人：宁波爱诺医药科技有限公司，南京大学深圳研究院，
类型：发明
国别省市：浙江,33