新型嘧啶并杂环类化合物及制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种新型嘧啶并杂环类化合物及制备方法和用途，本发明专利技术的嘧啶并杂环类化合物的结构如通式I所示，各取代基的定义详见说明书和权利要求书。本发明专利技术的嘧啶并杂环类化合物，对双突变型EGFR激酶抑制活性及选择性大大优于现有AZD‑9291，可用于制备抗肿瘤药物，并克服第一代EGFR抑制剂耐药缺陷。

New pyrimidine heterocyclic compounds and their preparation methods and Applications

The invention discloses a novel pyrimidine heterocyclic compound, a preparation method and a use thereof. The structure of the pyrimidine heterocyclic compound of the invention is shown in general formula I, and the definitions of substituents are detailed in the specification and the rights requirements. The pyrimidine heterocyclic compound of the present invention has much better inhibitory activity and selectivity to the double mutant EGFR kinase than the existing AZD 9291, and can be used to prepare antineoplastic drugs and overcome the drug resistance defects of the first generation EGFR inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
新型嘧啶并杂环类化合物及制备方法和用途
本专利技术属于药物学领域，涉及药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及新型嘧啶并杂环类化合物的制备方法及其治疗癌症药物的应用。
技术介绍
近年来，癌症的发病率呈逐年上升趋势，严重威胁着人类的生命健康。肺癌是致死人数最多的癌症，每年死于肺癌的人数可达167万人，占因癌症死亡病人的五分之一。肺癌从组织学上可分为小细胞肺癌(SmallCellLungCancer，SCLC)和非小细胞肺癌(NoneSmallCellLungCancer，NSCLC)，其中非小细胞肺癌又可进一步分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌等亚型。NSCLC的发生率占肺癌的85％。迄今为止，人们除了了解吸烟人群是NSCLC的高发人群外，尚无有效手段筛选高发人群，且多数患者发病初期症状并不明显，因此大部分病人在确证NSCLC时已经是晚期，预后很差，五年生存率仅有15％。出现了远端转移的晚期NSCLC病人，若不加以适当治疗，其中位生存期仅有4-5月，一年生存率仅有10％。然而，非小细胞肺癌普遍对化疗敏感性不高，使用传统的化疗药物进治疗时，中位生存期仅能达到6-8月，且在治疗过程中对病人有严重的副作用，病人的生存质量极差。蛋白酪氨酸激酶(ProteinTyrosineKinase，PTKs)在复杂的细胞信号转导网络过程中起到核心作用，控制着细胞的生长、增殖、分化、迁移和细胞周期等多种调节作用。它们的功能都是将ATP的γ位的磷酸基团转移到蛋白质底物的酪氨酸残基的羟基上，通过对蛋白质底物的磷酸化，引起底物蛋白构象由非活化构象变为活化构象，引起细胞信号的转导，从而产生相应的生物学作用。当蛋白酪氨酸激酶出现异常的高表达或者活性异常升高，将使得细胞信号调控发生紊乱，导致异常增殖，与肿瘤的生长、转移和肿瘤血管的生成密切相关。根据PTK是否具有细胞膜外受体，可分为非受体酪氨酸激酶(NoneRecptorTyrosineKinase，non-RTKs)和受体酪氨酸激酶(ReceptorTyrosineKinase，RTKs)。受体酪氨酸激酶(RTKs)是最早一批被发现与肿瘤发生高度相关的激酶。迄今为止共发现超过60种不同的RTKs，分属于20个不同的亚家族[9]。包括表皮生长因子受体EGFR、血小板生长因子受体(PlateletDerivedGrowthFactorReceptor,PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VescularEndothelialGrowthFactorReceptor,VEGFR)，神经生长因子受体(NerveGrowthFactorReceptor,NGFR)，成纤维细胞生长因子(FibroblastGrowthFactorReceptor,FGFR)等家族。其中EGFR是第一种被发现与肿瘤直接相关的受体酪氨酸激酶，属于HER家族，又被称为ErbB家族。该家族包括EGFR(HER1、ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErBb4)，均为跨膜蛋白，是具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体。当EGFR被激活后可产生抗凋亡、促生存的生物学效应，在肿瘤的生长、增殖、转移等过程中起到关键作用。当EGFR发生突变，则可能导致肿瘤发生。如EGFR发生激活突变(ActivatingMutation)，典型情况为L858R和exon19del突变，其激酶活性可提高约50倍，致使下游细胞信号失调而发生肿瘤，这样的突变目前在部分NSCLC患者中发现。目前已经证明，在EGFR发生激活突变的NSCLC患者中，使用EGFR抑制剂进行治疗具有突出疗效。第一代EGFR抑制剂如吉非替尼(ZD1839)(AstraZeneca,2003)，厄洛替尼(OSI774)(Roche,2004)对EGFR激活突变的患者，普遍能延长一年左右的生存期，然而在EGFR抑制剂治疗9-12月后，所有病人都会发生获得性耐药。发生获得性耐药的原因有多种不同机制。其中最普遍的情况则是由于EGFR发生了第二位点的T790M突变导致的，约占50％。激活突变的EGFR对ATP的亲和力大幅提高，而第一代EGFR抑制剂均是ATP竞争性抑制剂，这导致药物分子与靶标的结合率显著下降，不能达到有效抑制。第二代不可逆EGFR抑制剂阿法替尼，与第一代可逆抑制剂相比，对EGFR激酶结构域的亲和力更强，共价连接能实现对EGFR更持久的抑制，在体外测试中对T790M突变的EGFR仍然有较高的抑制活性。但由于第二代EGFR抑制剂普遍对EGFRWT具有很强抑制活性，导致剂量限制性毒性。其靶点相关副作用如皮疹、腹泻等较为严重，治疗窗狭窄，极大地限制了第二代EGFR抑制剂的临床应用，并没有真正克服T790M突变带来的耐药问题。为了解决因T790M突变导致的耐药性问题，临床上需要对含有T790M突变具有高度抑制活性，同时对EGFRWT抑制活性较低的新型EGFR抑制剂。第三代EGFR抑制剂如AZD-9291，其对其对表达野生型EGFR的LOVO细胞IC50为480nM，而对表达L858R/T790M双突变EGFR的NCI-H1975细胞IC50为15nM，有32倍的选择比。在其三期临床试验中，9291对T790M基因型病人客观缓解率达到61％。FDA已于2015年批准AZD-9291上市，用于治疗因T790M对第一代EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌病人。然而AZD-9291的三期临床试验数据显示，仍有47％的患者出现野生型EGFR靶点相关的副作用，说明其对EGFRWT的抑制作用仍然较高。目前的EGFR抑制剂仍不能完全满足医疗需求，而且现有的可逆或不可逆EGFR抑制剂，对EGFRWT都具有一定抑制活性，导致临床使用中的靶点相关副作用。因此，迫切需要新类型的，高选择性的EGFR抑制剂药物来克服相关问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种对双突变型EGFR激酶抑制活性及选择性大大优于AZD-9291的一系列新型吡啶并[2,3-d]嘧啶-7酮类化合物，可用于制备抗肿瘤药物，并克服第一代EGFR抑制剂耐药缺陷。本专利技术的第一方面，提供一种通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药：式中，*表示S构型、R构型或消旋；R1为H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)nNR5R6；t为1、2、3或4；各R2独立地选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-(CH2)nNR5R6；Y为单键或3-8元杂环基；X为-S-、-SO2-、或-SO-；R3为C1-C6烷基、-(CH2)nNR5R6、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基；s为0或1；W为3-8元杂环基、C6-C10芳基、4-10元杂芳基；R4为H或卤素；其中，各n独立为0、1、2、3、4或5；各R5、各R6各自独立地为C1-C6烷基；或者各R5、各R6独立与相连的N一起形成3-8元杂环基；各所述3-8元杂环基、C6-C10芳基、4-10元杂芳基任选独立地具有选自下组的取代基：卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、-C(O)C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。本专利技术中，所述“药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药：

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药：式中，*表示S构型、R构型或消旋；R1为H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)nNR5R6；t为1、2、3或4；各R2独立地选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-(CH2)nNR5R6；Y为单键或3-8元杂环基；X为-S-、-SO2-、或-SO-；R3为C1-C6烷基、-(CH2)nNR5R6、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基；s为0或1；W为3-8元杂环基、C6-C10芳基、4-10元杂芳基；R4为H或卤素；其中，各n独立为0、1、2、3、4或5；各R5、各R6各自独立地为C1-C6烷基；或者各R5、各R6独立与相连的N一起形成3-8元杂环基；各所述3-8元杂环基、C6-C10芳基、4-10元杂芳基任选独立地具有选自下组的取代基：卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、-C(O)C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各R2独立地选自：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基。4.如权利要求1所述的化合物，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨玉社，钮奥，汪洋，谢华，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31