作为BCL-2抑制剂的N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺及相关化合物制造技术

本公开提供了具有式I‑A的化合物：及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中A、X

N-(phenylsulfonyl) benzamide and related compounds as BCL-2 inhibitors

The present disclosure provides compounds with formula I_A: and pharmaceutically acceptable salts and solvents thereof, of which A, X

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为BCL-2抑制剂的N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺及相关化合物专利技术背景专利
本公开提供了Bcl-2蛋白抑制剂和治疗疾病、障碍或病症的治疗方法，其中Bcl-2蛋白的抑制提供了益处。背景细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的必需生物学过程。在哺乳动物中，它已被证明可以调节早期胚胎发育。在生命的晚期，细胞死亡是一种默认机制，通过该机制除去潜在危险细胞，例如携带癌症缺陷的细胞。已知几种凋亡途径。最重要的凋亡途径之一涉及Bcl-2蛋白家族，其是细胞凋亡的线粒体(也称为“内在”)途径的关键调节剂。参见Danial和Korsmeyer，Cell776：205-219(2004)。结构同源结构域BH1、BH2、BH3和BH4是Bcl-2家族蛋白的特征。Bcl-2蛋白质家族可以进一步分为三个亚族，这取决于每种蛋白质含有多少同源结构域及其生物活性，即它是否具有促凋亡或抗细胞凋亡功能。Bcl-2蛋白的第一亚组含有具有全部四个同源结构域的蛋白质，即BH1、BH2、BH3和BH4。它们的一般作用是抗细胞凋亡，即保护细胞免于开始细胞死亡过程。诸如Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL、Mcl-1和Bfl-1/Al的蛋白质是该第一亚组的成员。属于Bcl-2蛋白的第二亚组的蛋白质含有三个同源结构域BH1、BH2和BH3，并具有促凋亡作用。第二个亚组的两个主要代表性蛋白质是Bax和Bak。Bcl-2蛋白的第三个亚组由仅含有BH3结构域的蛋白质组成，该亚组的成员通常被称为“仅BH3蛋白质”。它们对细胞的生物学作用是促细胞凋亡的。Bim、Bid、Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf和Puma是第三个蛋白质亚家族的例子。Bcl-2家族蛋白调节细胞死亡的确切机制尚不完全清楚。在Bcl-2家族蛋白调节细胞死亡的一种推定中，仅BH3蛋白进一步分类为“活化剂”，例如Bim和Bid，或“敏化剂”，例如Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf和Puma，蛋白质取决于它们的调节功能。组织稳态的关键之一是实现细胞中Bcl-2蛋白的三个亚组之间相互作用的平衡。研究已经阐明了Bcl-2家族蛋白的促凋亡和抗凋亡亚组相互作用以允许细胞经历程序性细胞死亡的机制。在细胞中接收细胞内或细胞外信号后，发生仅BH3蛋白的翻译后或转录激活。仅BH3蛋白是凋亡级联的主要诱导物，其包括作为一步，在细胞中线粒体膜上的促凋亡蛋白Bax和Bak的活化。激活已经锚定在线粒体膜上或迁移到该膜上的Bax和/或Bak后，Bax和/或Bak寡聚化导致线粒体外膜透化(MOMP)，细胞色素C的释放和下游激活效应子半胱天冬酶，最终导致细胞凋亡。一些研究人员假设某些仅含BH3的蛋白质，例如Puma、Bim、Bid，是“活化剂”，因为这些蛋白质直接参与促凋亡蛋白Bax和Bak以启动MOMP，而其他仅含BH3的蛋白质，例如Bad、Bik和Noxa是“致敏剂”并通过结合抗凋亡蛋白(例如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)间接诱导Bax和Bak寡聚化，并取代和“释放”“激活剂”仅BH3蛋白质，其随后结合并激活促凋亡蛋白质，例如Bax、Bak，以诱导细胞死亡。其他研究表明，抗凋亡蛋白直接与Bax和Bak接触，所有仅BH3蛋白通过与抗凋亡蛋白结合调节这种相互作用，如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1，这导致了Bax和Bak的释放。参见Adams和Cory，Oncogene26：1324-1337(2007)和Willis等，Science375：856-859(2007)。虽然抗凋亡和促凋亡Bcl-2家族蛋白调节细胞凋亡的确切相互作用仍在研究中，但有大量科学证据表明抑制仅BH3蛋白与抗细胞凋亡Bcl-2族蛋白质结合的化合物促进细胞凋亡。失调的凋亡途径涉及许多重要疾病的病理学，例如神经变性病症(上调的细胞凋亡)，例如阿尔茨海默氏病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)，例如癌症、自身免疫疾病和促血栓形成病症。下调的细胞凋亡(更具体地，Bcl-2蛋白质家族)可能参与癌性恶性肿瘤的发作。研究表明，例如，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌细胞类型中过表达。参见Zhang，NatureReviewsDrugDiscovery1：101(2002)；Kirkin等，BiochimicaetBiophysicaActa1644：229-249(2004)；和Amundson等，CancerResearch60：6101-6110(2000)。这种失调的作用是改变细胞的存活，否则细胞会在正常条件下发生细胞凋亡。与不受调节的增殖相关的这些缺陷的重复被认为是癌症进化的起点。此外，研究表明，仅BH3的蛋白质在患病动物中表达时可以作为肿瘤抑制因子。这些发现使得用于靶向癌症的药物发现成为可能的新策略。如果能够模拟仅BH3蛋白效应的小分子能够进入细胞并克服抗凋亡蛋白的过度表达，那么就有可能重置凋亡过程。该策略可以具有以下优点：它可以减轻耐药性问题，这通常是细胞凋亡失调(异常存活)的结果。已经综述了在癌症中靶向Bcl-2和BC1-XL以恢复癌细胞敏感性和克服癌细胞对细胞凋亡的抗性的治疗策略。参见Adams等，Science281：1322(1998)和Reed，Adv.Pharmacol.41：501(1997)；Reed等，J.CellBiochem。60:23(1996)。血小板还含有必需的凋亡机制，例如Bax、Bak、Bcl-xL、Bcl-2、细胞色素c、半胱天冬酶-9、半胱天冬酶-3和APAF-1，通过内在的凋亡途径执行程序性细胞死亡。尽管循环血小板生成是正常的生理过程，但是由于血小板的过量或不期望的活化而引起或加剧了许多疾病。这表明能够抑制血小板中抗凋亡蛋白和减少哺乳动物中血小板数量的治疗剂可用于治疗促血栓形成病症和以血小板过量或不希望的活化为特征的疾病。小分子仅BH3蛋白质模拟物如ABT-737和ABT-263与抗凋亡Bcl-2蛋白的一部分强烈结合，包括Bcl-2、Bcl-w和Bcl-xL，并且与Mcl-1和Al弱结合。这些小分子在动物研究中进行了测试，并在某些异种移植模型中作为单一试剂证明了细胞毒活性，并且当组合使用时增强了许多化学治疗剂对其他异种移植模型的作用。参见Tse，C.等，CancerRes68：3421-3428(2008)和vanDelft，M.F。等，CancerCell70：389-399(2006)。这些体内研究表明抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂用于治疗涉及失调的细胞凋亡途径的疾病的潜在用途。ABT-199(Venetoclax)是一种有效的Bcl-2抑制剂，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病。参见Cang等，JournalofHematology&Oncology8：129(2015)和Souers等，NatureMedicine79：202-208(2013)。抗凋亡Bcl-2家族蛋白成员的天然表达水平在不同细胞类型中不同。例如，在年轻血小板中，Bcl-xL蛋白高度表达并在调节血小板的细胞死亡(寿命)中起重要作用。此外，在某些癌细胞类型中，癌细胞的存活归因于由一种或多种抗凋亡Bcl-2蛋白家族成员的过表达引起的凋亡途径的失调。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I‑A的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.05 US 62/371,504;2017.02.03 US 62/454,1011.具有式I-A的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A选自：E是碳原子且是双键；或E是-C(H)-且是单键；或E是氮原子且是单键；X1、X2和X3各自独立地选自-CR8＝和-N＝；R1a和R1b与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-或5-元任选取代的环烷基；或R1a和R1b与它们所连接的碳原子一起形成4-或5-元任选取代的杂环；R2选自-NO2、-SO2CH3和-SO2CF3；R2a选自氢和卤素；R3选自氢、-CN、-C≡CH和-N(R4a)(R4b)；R4a选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；R4b选自氢和C1-4烷基；R5选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；R6a、R6c、R6e、R6f和R6g各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；R6b和R6d各自独立地选自氢、C1-4烷基和卤素；R7选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；且R8选自氢和卤素。2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A选自A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8和A-9；R4a选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；且R6a、R6c、R6e、R6f和R6g各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基。3.具有式I的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中R4a选自C1-6烷基、任选取代的杂环基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基。4.具有式II的权利要求1或3的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中Y选自-CH2-和-O-。5.具有式III的权利要求1或3的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中Y选自-CH2-和-O-。6.具有式IV的权利要求1或3的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中Y选自-CH2-和-O-。7.具有式V的权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中Y选自-CH2-和-O-。8.权利要求1、2或7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-1。9.权利要求1、2或7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-2。10.权利要求1、2或7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-3。11.权利要求1、2或7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-4。12.权利要求1、2或7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-5。13.权利要求1、2或7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-6。14.权利要求1、2或7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-7。15.权利要求1、2或7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-8。16.权利要求1、2或7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-9。17.权利要求1或7的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-10。18.具有式VII的权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：19.权利要求1、2或6-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3各自为-CH＝。20.权利要求1、2或6-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为-CF＝，且X2和X3各自为-CH＝。21.权利要求1、2或6-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X3各自为-CH＝，且X2为-CF＝。22.权利要求1、2或6-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X2各自为-CH＝，且X3为-CF＝。23.权利要求1、2或6-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为-N＝，且X2和X3各自为-CH＝。24.权利要求1、2或6-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X3各自为-CH＝，且X2为-N＝。25.权利要求1、2或6-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·王，J·陈，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US