稠合嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其中R

Fused pyrimidine derivatives

The invention relates to a compound of formula (I), in which R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠合嘧啶衍生物本专利技术涉及式I的化合物，其中R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被低级烷基或卤素取代的低级烷基取代；R2是五元或六元杂芳基，所述杂芳基选自其中R6是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；并且R7是氢、低级烷氧基或卤素；R3是低级烷基或被羟基取代的低级烷基：R4是氢或低级烷基；R5是氢或低级烷基；n是1或2；对于n是1或2，-()n-是–CH2-或-CH2CH2-；或涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。目前已经发现，本专利技术的式I的化合物是γ-分泌酶的调节剂，并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebralamyloidangiopathy)、荷兰型(Dutch-type)遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosis)(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarctdementia)、拳击手痴呆(dementiapugilistica)和唐氏综合征(Downsyndrome)。阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域从而产生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM和胞质结构域。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四个基本亚基构成的高分子量复合物：早老素(PS，包括PS1和PS2)，呆蛋白，前咽缺损蛋白1(APH-1)和早老素增强子2(PEN-2)。在分辨率下人γ-分泌酶的原子结构已经公布(X.Bai,C.Yan,G.Yang，P.Lu,D.Ma,L.Sun,R.Zhou,S.H.W.Scheres,Y.Shi,Nature2015,525,第212–217页。早老素带有催化位点并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在TM内剪切它们的底物并且其自身是多处发生的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要组分呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物据信负责底物识别和募集。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且许多与APP和Notch不相关的其他膜蛋白已被报道在体外由γ-分泌酶剪切。γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所必需的。这已经通过遗传方式，即，早老蛋白基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。根据AD的淀粉样级联蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因。因此，据信γ-分泌酶的选择性且有效的抑制有可能有助于预防和治疗AD。治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的Aβ同种型如Aβ38、Aβ37等的增加，较短的Aβ同种型不具有或具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且不是神经毒性的或神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(NSAIDs)和相关的类似物(Weggen等，Nature(自然)，414(2001)212-16)。因此，本专利技术的化合物将用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。多篇文献描述了目前关于γ-分泌酶调节的知识，例如以下出版物：Morihara等，J.Neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12Jantzen等，J.Neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54Takahashi等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70Beher等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)279(2004)43419-26Lleo等，NatureMed.(自然医学)10(2004)1065-6Kukar等，NatureMed.(自然医学)11(2005)545-50Perretto等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)48(2005)5705-20Clarke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)281(2006)31279-89Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医药化学通讯)16(2006)2219-2223Narlawar等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)49(2006)7588-91Ebke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志),286(2011)37181-86Oehlich,Gijsen等，J.Med.Chem.(医药化学杂志),54(2011)669–698Li等,Biochemistry(生物化学杂志),52(2013)3197-3216Hall等，ProgressinMed.Chem.(医药化学进展),53(2014)101-145Bursavich等，J.Med.Chem.(医药化学杂志),59(2016)7389-7409对于式I的化合物，使用以下定义：如本文中使用的，术语"低级烷基"表示包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。如本文中使用的，术语"卤素取代的低级烷基"表示如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CHFCF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2C(CH3)2CF3、CH2CF2CF3、CH(CF3)2、CH2CF3、(CH2)2CF3、(CH2)3CF3、CH(CH3)CF3、CF2CF3等。优选的基团是CF3。如本文中使用的，术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被羟基替代，例如-(CH2)2OH。术语“低级烷氧基”表示如上所述的低级烷基，该基团经由O原子连接。术语"卤素"表示氯、碘、氟和溴。术语“C3-6-环烷基”是含有3至6个环碳原子的烷基环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语“桥连C4-7-环烷基”是含有4至7个环碳原子的烷基环体系，其中如上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.14 EP 16179501.81.一种式I的化合物，其中R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被低级烷基或卤素取代的低级烷基取代；R2是五元或六元杂芳基，所述杂芳基选自其中R6是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；并且R7是氢、低级烷氧基或卤素；R3是低级烷基或被羟基取代的低级烷基：R4是氢或低级烷基；R5是氢或低级烷基；n是1或2；对于n是1或2，-()n-是–CH2-或-CH2CH2-；或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。2.根据权利要求1的式I-1的化合物，其中R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被低级烷基或卤素取代的低级烷基取代；R3是低级烷基或被羟基取代的低级烷基：R4是氢或低级烷基；R5是氢或低级烷基；R6是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；并且n是1或2；对于n是1或2，-()n-是–CH2-或-CH2CH2-；或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。3.根据权利要求2的式I-1的化合物，此处所述化合物是7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，N2-((1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(4-氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(3,4-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(4-氟苯基)-N4-甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(3,3-二氟环丁基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2,4-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，2-((7-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-2-(((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇，8-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2,3-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，(R)-7-(4-氟苯基)-N4,5-二甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，或(S)-7-(4-氟苯基)-N4,5-二甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺。4.根据权利要求1的式I-2的化合物，其中R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被低级烷基或卤素取代的低级烷基取代；R3是低级烷基或被羟基取代的低级烷基：R4是氢或低级烷基；R5是氢或低级烷基；n是1或2；对于n是1或2，-()n-是–CH2-或-CH2CH2-；或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。5.根据权利要求4的式I-2的化合物，所述化合物是7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(3,4-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(3,3-二氟环丁基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，或7-(2,4-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3....

【专利技术属性】
技术研发人员：比约恩·巴特尔斯，罗兰·雅各布勒特，安雅·林贝格，维尔纳·奈德哈特，哈萨内·拉特尼，米夏埃尔·罗伊特林格，桑德拉·施奈纳，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH