The present invention relates to a compound of formula (I), in which HetAr is a five-or six-member heteroaryl group containing one, two or three heteroatoms selected from N, O or S.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为γ-分泌酶调节剂的三唑并吡啶类化合物本专利技术涉及式I的化合物其中HetAr是五元或六元杂芳基,所述杂芳基含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子;R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基;R2是被卤素取代的低级烷基;R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基或被羟基取代的低级烷基;Y是R4是低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或CN;或涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。目前已经发现,本专利技术的式I的化合物是γ-分泌酶的调节剂,并因此,它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病,尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease),以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebralamyloidangiopathy)、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosisDutch-type)(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarctdementia)、拳击手痴呆(dementiapugilistica)和唐氏综合征(Downsyndrome)。阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上,AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成,淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP),通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP,其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由 ...
【技术保护点】
1.一种式I的化合物,
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.27 EP 16176435.21.一种式I的化合物,其中HetAr是五元或六元杂芳基,所述杂芳基含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子;R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基;R2是被卤素取代的低级烷基;R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基或被羟基取代的低级烷基;Y是R4是低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或CN;或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。2.根据权利要求1的式IA的化合物,其中HetAr是五元或六元杂芳基,所述杂芳基含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子;R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基;R2是被卤素取代的低级烷基;R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基或被羟基取代的低级烷基;或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。3.根据权利要求2的式IA的化合物,所述化合物是5-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺N-((8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺8-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺8-甲基-N-((8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺N-((8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺N-((8内)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺N-((8内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺2-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-(((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇2-(2-(((8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇8-异丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺8-异丙基-N-((8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺N-((8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-异丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺8-异丙基-N-((8内)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺N-((8内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-异丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺8-异丙基-N-((8内)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺8-异丙基-N-((8内)-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺2-[2-[[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇2-[2-[[(8内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇8-异丙基-N-((8内)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺8-异丙基-N-((8内)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[...
【专利技术属性】
技术研发人员:比约恩·巴特尔斯,罗兰·雅各布勒特,安雅·林贝格,维尔纳·奈德哈特,哈萨内·拉特尼,罗莎玛丽亚·罗德里格斯萨尔米恩托,
申请(专利权)人:豪夫迈·罗氏有限公司,
类型:发明
国别省市:瑞士,CH
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