作为PI3Kβ抑制剂的二环吡啶、二环吡嗪、和二环嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)的二环吡啶、二环吡嗪、和二环嘧啶衍生物

Dicyclopyridine, Dicyclopyrazine and Dicyclopyrimidine Derivatives as PI3K Beta Inhibitors

The present invention relates to dicyclopyridine, dicyclopyrazine and dicyclopyrimidine derivatives having formula (I).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PI3Kβ抑制剂的二环吡啶、二环吡嗪、和二环嘧啶衍生物
本专利技术涉及作为PI3Kβ抑制剂有用的二环吡啶、二环吡嗪、和二环嘧啶衍生物。本专利技术进一步涉及包括所述化合物作为活性成分的药物组合物，连同所述化合物作为药剂的用途。
技术介绍
存在三类磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)：I类、II类和III类。I类PI3K是与人类癌症关联最密切的[K.DCourtney，R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010)，JournalofClinicalOncology[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。I类磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)分为2个亚类：由p110催化亚基(p110a、p110b或p110d)和p85调节亚基(p85a、p55a和p50a、p85b或p55g)构成的IA类PI3K，以及通过p110g催化亚基和p101以及p84调节亚基表示的1B类PI3K[B.Vanhaesebroeck和M.D.Waterfield(1999)ExperimentalCellResearch.[实验细胞研究]，253，239-254]。I类API3K通过肿瘤抑制基因PTEN(磷酸酶和张力蛋白同源物)的突变或缺失在多种实体瘤和非实体肿瘤中激活，或在p110a的情况下通过激活突变而激活[K.DCourtney，R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010)，JournalofClinicalOncology.[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。PI3K也可以被受体酪氨酸激酶(RTK)激活；p110b可以被G蛋白偶联受体激活[K.DCourtney，R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010)，JournalofClinicalOncology.[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。一旦被激活，磷酸肌醇-3-激酶催化磷脂酰4，5-二磷酸的磷酸化，从而导致磷脂酰，3，4，5-三磷酸(PIP3)的产生[ZhaoL.，VogtP.K.(2008)Oncogene[致癌基因]27，5486-5496]。PTEN通过去磷酸化PIP3对PI3K的活性起反作用[MyersM.P.，PassI.，BattyI.H.，VanderKaayJ.，StolarovJ.P.，HemmingsB.A.，WiglerM.H.，DownesC.P.，TonksN.K.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]95，13513-13518]。通过激活PI3K产生的PIP3或通过PTEN的失活而维持的PIP3结合到下游靶标中的脂质结合结构域的子集，例如致癌基因Akt的普列克底物蛋白同源结构域，从而将其募集到质膜[StokoeD.，StephensL.R.，CopelandT.，GaffneyP.R.，ReeseC.B.，PainterG.F.，HolmesA.B.，McCormickF.，HawkinsP.T.(1997)Science[科学]277，567-570]。一旦到达质膜处，Akt即磷酸化若干个效应分子，这些效应分子参与许多生物相关过程，如代谢、分化、增殖、寿命和细胞凋亡[D.R.Calnan和A.Brunet(2008)Oncogene[致癌基因]27；2276]。若干研究表明p110b在PTEN缺陷型肿瘤中起关键作用。例如，基因敲除p110b(而不是p110a)能够阻断小鼠模型中由前段前列腺中的Pten损失所驱动的肿瘤形成和Akt激活[JiaS，LiuZ，ZhangS，LiuP，ZhangL，LeeSH，ZhangJ，SignorettiS，LodaM，RobertsTM，ZhaoJJ.Nature[自然]2008；454：776-9]。此外，其他研究已经表明，PTEN缺陷型人类肿瘤细胞系的子集对p110b(而不是p110a)的失活敏感[WeeS，WiederschainD，MairaSM，LooA，MillerC，deBeaumontR，StegmeierF，YaoYM，LengauerC(2008)Proc.Natl.Acad.Sci(USA)[美国国家科学院院刊]；10513057]。通过基因失活或表达降低导致的PTEN缺陷经常发生在人类癌症(如GBM、子宫内膜、肺、乳腺癌和前列腺癌等)中[K.DCourtney，R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010)，JournalofClinicalOncology.[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。这些研究表明用抑制p110b的试剂治疗PTEN缺陷型癌症可以是治疗有益的。除了在癌症中的作用外，p110b可以是抗血栓治疗的靶标。据报道，在小鼠模型中，PI3Kb抑制可以预防稳定的整联蛋白aIIbb3粘附接触，这消除了闭塞性血栓形成而不延长出血时间[S.P.Jackson等人(2005)NatureMedicine.[自然医学]，11，507-514]。此外，通过磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)基因的缺失或突变，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶(PI3K)/AKT途径通常在前列腺癌(PCa)进展过程中被激活。在雄激素受体(AR)途径之后，它是PCa生长的第二主要驱动因素。结合激素治疗改善了PI3K/AKT靶向试剂在PTEN阴性PCa模型中的疗效。在PI3K/AKT抑制后AR-靶基因的上调表明PI3K-AR途径之间的补偿性串扰，为了最佳疗效治疗，其可能需要AR轴的联合靶向[MarquesRB等人，HighEfficacyofCombinationTherapyUsingPI3K/AKTInhibitorswithAndrogenDeprivationinProstateCancerPreclinicalModels[在前列腺癌临床前模型中使用PI3K/AKT抑制剂与化学去势高疗效联合治疗].EurUrol[欧洲泌尿学](2014)，http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]。因此，PI3Kβ抑制剂可以在PTEN阴性前列腺癌中有利地与抗雄激素疗法(包括雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂)组合。WO2012/116237披露了调节PI3激酶活性的杂环实体。WO2011/123751描述了作为PI3K活性的选择性抑制剂的杂环化合物。WO2011/022439披露了调节PI3激酶活性的杂环实体。WO2008/014219描述了作为PI3激酶抑制剂的噻唑烷二酮衍生物。WO2013/028263涉及作为PI3激酶抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物。WO2012/047538涉及作为PI3激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物。WO2013/095761涉及作为PI3激酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物。US2013/0157977涉及作为PI3激酶抑制剂的苯并咪唑硼酸衍生物。WO2009/021083描述了作为PI3激酶抑制剂的喹喔啉衍生物。WO2007/103756描述了用作PI3激酶抑制剂的噻唑酮衍生物的制备。WO2011/041399描述了作为PI3Kδ抑制剂的苯并咪唑基(吗啉基)嘌呤和相关化合物及其制备和用于治疗PI3K介导的疾病的用途。WO2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.16 EP 16174715.91.一种具有式(I)的化合物其互变异构体或立体异构形式，其中X1代表CH或N；X2代表CR1或N；其条件是X1和X2中的最多一个代表N；R1代表氢、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-NH2、-CH2OH、Y代表-CH2-或-NH-；R2代表R3代表C1-4烷基；-C(＝O)-O-C1-4烷基；-C(＝O)-Het1；-CH(OH)-CH2-Rq；在相同碳原子上被一个-OH和被一个Het1取代的C1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-N(C＝O-C1-4烷基)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、-NH-C1-4烷基-OH、Het1、-O-C(＝O)-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1；Rq代表Het1、卤素、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、或-NH-C1-4烷基-OH；Ar代表任选地被一个羟基取代的苯基；R4a代表氢、C1-4烷基、Heta、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH、-NR5R6和Heta；R4b代表氢、卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；或R4a和R4b与它们所附接的苯环一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构：X代表-NH-、-O-、-N(C1-3烷基)-、或-N(羟基C1-3烷基)-；两个R7取代基是相同的并选自下组，该组由以下组成：氢、氟和甲基；或两个R7取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；两个R8取代基是相同的并选自下组，该组由以下组成：氢和甲基；或两个R8取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；R5代表氢、C1-6烷基、或被一个-OH取代的C1-6烷基；R6代表氢、C1-6烷基、或被一个-OH取代的C1-6烷基；Het1代表含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、-NH2、C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、氟、氰基和被一个羟基取代的C1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环A；环A代表环丁基，环戊基，环己基或者4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子；所述环丁基，环戊基，环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基、或被一个羟基取代基取代；每个Heta独立地代表4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、和被一个羟基取代的C1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJC贝瑟罗，LA梅维勒，PR安吉波，S库帕，CGM德梅斯特瑞，L梅尔波厄，GJM梅西，C梅尔，ETJ帕斯基尔，INC皮拉特，VS彭瑟勒，OAG格洛勒，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE