吡咯并吡啶和咪唑并吡啶抗病毒化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)的化合物或者立体异构体或互变异构体，其中A1、A2、R1和R2具有如权利要求书和说明书中所定义的相同含义。本发明专利技术还涉及包含这样的化合物的组合物，特别是药物，以及这样的化合物和组合物用于在动物中预防和/或治疗由瘟病毒引起的感染的用途。防和/或治疗由瘟病毒引起的感染的用途。防和/或治疗由瘟病毒引起的感染的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并吡啶和咪唑并吡啶抗病毒化合物


[0001]本专利技术涉及新化合物和用作用于在动物中预防或治疗由瘟病毒引起的感染的药物的新化合物。本专利技术还涉及用于制备所述新化合物的方法。

技术介绍

[0002]瘟病毒是黄病毒科中的病毒属。瘟病毒属中的病毒感染哺乳动物，包括牛科(其尤其包括牛、绵羊和山羊)和猪科(其包括各个猪物种)的成员。与此属相关的疾病尤其包括：牛病毒性腹泻(ovine viral diarrhea)、典型猪瘟(classical swine fever)和边界病(border disease)。
[0003]牛病毒性腹泻(BVD)也称牛病毒性腹泻
‑
粘膜病，是由牛病毒性腹泻病毒(BVDV)引起的急性传染病。BVDV感染导致多种多样的临床征象，部分由于其免疫抑制作用所致，以及对呼吸系统疾病和生育能力具有直接影响。此外，易感母畜在妊娠一定时间段期间的BVDV感染可导致产生持续感染的胎儿，并最终导致持续感染的动物。
[0004]BVD因其高流行率、持续性和临床后果而被认为是全球畜牧业中最重要的传染病之一。在欧洲，在没有系统性BVD控制的国家中抗体阳性动物的流行率(prevalence)在60％至80％之间。
[0005]BVDV的传播水平和垂直地发生，其中持续且急性地、短暂性地感染的动物排泄传染性病毒。病毒经由直接接触、身体分泌物和受污染污染物传播，其中病毒能够在环境中持续存在超过两周。持续感染的动物是病毒的最重要来源，持续排出的病毒载量为约急性感染动物的一千倍。
>[0006]在美国商购可得的针对BVDV的超过140种疫苗。不幸的是，疫苗接种并不提供针对BVDV感染的完全保护，因为一些接种过疫苗的牛仍然会感染病毒。目前，没有已知的对于BVDV感染的治愈方法。此外，持续感染的动物无法经由疫苗接种得到保护。
[0007]因此，本领域需要对BVDV感染的有效治疗和/或预防，其可安全地用于健康动物和持续感染的动物，易于施用并且成本低。

技术实现思路

[0008]本专利技术基于出乎意料的发现，即上述目标中的至少一个可以通过新化合物来实现。
[0009]本专利技术提供已显示具有抗病毒活性的新化合物。此外本专利技术证实了这些化合物有效地抑制瘟病毒的增殖，并且特别是牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、典型猪瘟病毒、边界病病毒、非典型猪瘟病毒(atypical porcine pestivirus)或HoBi样病毒。因此，这些化合物构成了一类有用的新的有效化合物，其可以用于在动物(优选哺乳动物；更优选牛、猪、绵羊或山羊)中治疗和/或预防由瘟病毒引起的感染。
[0010]本专利技术的第一方面提供了一种式(I)的化合物或者其立体异构体或互变异构体，
[0011][0012]其中，
[0013]A1是N或CH；
[0014]A2是N或CH；
[0015]R1选自由以下各项组成的组：
[0016][0017]其中波浪线表示与主式(I)的亚甲基接头的连接点；
[0018]t是选自0、1、2、3和4的整数；
[0019]r是选自0、1、2、3和4的整数；
[0020]m是选自0、1、2、3和4的整数；
[0021]W选自由以下各项组成的组：NR
10
、S或O；
[0022]Q选自由以下各项组成的组：CR
11
或N；
[0023]Y选自由以下各项组成的组：N或CR
12
；
[0024]V选自由以下各项组成的组：NR
13
、S或O；
[0025]R2选自由以下各项组成的组：芳基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基；任选地被一个或多个Z1取代；
[0026]各个R3独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、C1‑6烷基、
‑
CH2OH、氨基、
‑
N(CH3)2、
‑
CH2N(CH3)2、
‑
O(CH2)2OH、
‑
O(CH2)2OCH3、氰基、硝基、
‑
COOH；
[0027]R4选自由以下各项组成的组：氢、卤代、C1‑6烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷
氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个Z2取代；
[0028]R5选自由以下各项组成的组：氢、卤代、C1‑6烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个Z3取代；
[0029]R6选自由以下各项组成的组：氢、卤代、C1‑6烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个Z4取代；
[0030]R7选自由以下各项组成的组：氢、卤代、C1‑6烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个Z5取代；
[0031]各个R8独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、C1‑6烷基、
‑
CH2OH、氨基、
‑
N(CH3)2、
‑
CH2N(CH3)2、
‑
O(CH2)2OH、
‑
O(CH2)2OCH3、氰基、硝基、
‑
COOH；
[0032]各个R9独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、C1‑6烷基、
‑
CH2OH、氨基、
‑
N(CH3)2、
‑
CH2N(CH3)2、
‑
O(CH2)2OH、
‑
O(CH2)2OCH3、氰基、硝基、
‑
COOH；
[0033]R
10
选自由以下各项组成的组：氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基；
[0034]R
11
选自由以下各项组成的组：氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基；
[0035]R
12
选自由以下各项组成的组：氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基；
[0036]R
13
选自由以下各项组成的组：氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基；
[0037]各个Z1独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、C1‑6烷基、...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或者其立体异构体或互变异构体，其中，A1是N或CH；A2是N或CH；R1选自由以下各项组成的组：选自由以下各项组成的组：其中波浪线表示与主式(I)的亚甲基接头的连接点；t是选自0、1、2、3和4的整数；r是选自0、1、2、3和4的整数；m是选自0、1、2、3和4的整数；W选自由以下各项组成的组：NR
10
、S或O；Q选自由以下各项组成的组：CR
11
或N；Y选自由以下各项组成的组：N或CR
12
；V选自由以下各项组成的组：NR
13
、S或O；R2选自由以下各项组成的组：芳基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个Z1取代；各个R3独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三
氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、C1‑6烷基、
‑
CH2OH、氨基、
‑
N(CH3)2、
‑
CH2N(CH3)2、
‑
O(CH2)2OH、
‑
O(CH2)2OCH3、氰基、硝基、
‑
COOH；R4选自由以下各项组成的组：氢、卤代、C1‑6烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个Z2取代；R5选自由以下各项组成的组：氢、卤代、C1‑6烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个Z3取代；R6选自由以下各项组成的组：氢、卤代、C1‑6烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个Z4取代；R7选自由以下各项组成的组：氢、卤代、C1‑6烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个Z5取代；各个R8独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、C1‑6烷基、
‑
CH2OH、氨基、
‑
N(CH3)2、
‑
CH2N(CH3)2、
‑
O(CH2)2OH、
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O(CH2)2OCH3、氰基、硝基、
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COOH；各个R9独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、C1‑6烷基、
‑
CH2OH、氨基、
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N(CH3)2、
‑
CH2N(CH3)2、
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O(CH2)2OH、
‑
O(CH2)2OCH3、氰基、硝基、
‑
COOH；R
10
选自由以下各项组成的组：氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基；R
11
选自由以下各项组成的组：氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基；R
12
选自由以下各项组成的组：氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基；R
13
选自由以下各项组成的组：氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基；各个Z1独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、C1‑6烷基、
‑
CH2OH、氨基、
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N(CH3)2、
‑
CH2N(CH3)2、
‑
O(CH2)2OH、
‑
O(CH2)2OCH3、氰基、硝基、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃莱奥诺拉，
申请(专利权)人：鲁汶天主教大学，
类型：发明
国别省市：