一种3-芳杂环取代苯基衍生物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
‑
芳杂环取代苯基衍生物及其制备方法与用途

：
[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种3
‑
芳杂环取代苯基衍生物及其制备方法与用途。

技术介绍
：
[0002]目前癌症的治疗主要是化疗，CAR
‑
T细胞免疫疗法和使用靶向抑制剂。化疗导致病人免疫力降低，容易感染，副作用大。CAR
‑
T治疗具有许多不良反应，如细胞因子释放综合征CRS、脱靶效应、神经毒性、过敏反应、移植物抗宿主病、肿瘤溶解综合征等。其中最严重的就是CRS，这是一种致命的失控的全身炎症反应。TRM风险的增加常常使这些患者无法接受最佳的化疗或干细胞移植。因此，新的靶向治疗提供了有效的抗肿瘤活性的希望，减少了脱靶效应的毒性。
[0003]细胞周期依赖性蛋白酶8(cyclin
‑
dependent kinase 8，CDK8)最初被称为蛋白K35，被发现作为细胞周期蛋白C的假定激酶伙伴。CDK8基因位于人染色体13q12.13，被转录成含有464个氨基酸的53kDa蛋白，它的激酶活性通过与Cyc
‑
C联系被调节，13q12.13染色体区域在大部分结肠癌中被放大。在CDK8众多细胞功能中，最值得注意的是参与转录。CDK8和MED12、MED13、Cys
‑
C组成中介复合物，一个大的多亚基蛋白复合体，是真核生物中调节转录的中心。2008年，美国丹娜
‑
法伯癌症研究所的Hahn和他的合作者首次提出CDK8通过调控β
‑
catenin作为结直肠癌的致癌基因，此后的研究显示CDK8在黑色素瘤、乳腺癌、急性髓系白血病、胰腺癌、前列腺癌等癌症中都过度表达。研究显示CDK8激酶活性削弱了自然杀伤细胞对恶性细胞的防御，并抑制了对前细胞的肿瘤监视。通过基因敲除验证CDK8对这些癌症存活具有重要的作用。这些证据表明CDK8在这些癌症中的致癌作用以及抑制CDK8蛋白活性能抑制肿瘤发生。因此，发现有效和选择性的小分子CDK8抑制剂用于癌症的治疗，可以作为一种新的癌症治疗新策略。

技术实现思路
：
[0004]本专利技术借助计算机药物辅助设计技术，通过化合物分子库的筛选和基于化学结构修饰，发现并确定了以3
‑
芳杂环取代苯基为核心的结构骨架进行“CDK8 Type II型抑制剂”的研发，从中筛选得到具有高活性的CDK8抑制剂并丰富靶向CDK8的小分子库。
[0005]本专利技术的目的之一是提供一种3
‑
芳杂环取代苯基衍生物，其结构式如下所示：
[0006][0007]其中，R2选自脂肪基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、苯乙基、取代苯乙基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基中的任一种基团；
[0008]X选自亚甲基、乙基、乙烯基、甲氨基、甲氧基、甲硫基中的任一种基团；
[0009]Y选自O、N、S中的任一种基团或不存在；
[0010]R3选自吡啶、吡啶并吡唑、吡啶并吡咯、吡嗪并吡咯、异喹啉、吲哚及其衍生物中的
任一种基团。
[0011]所述的3
‑
芳杂环取代苯基衍生物结构式如下所示(化合物1
‑
91)：
[0012][0013][0014][0015][0016]本专利技术的目的之二是提供一种所述的3
‑
芳杂环取代苯基衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0017](1)5
‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚和频那醇酯发生Suzuki
‑
Miyaura反应，得到中间体M0；
[0018](2)R2‑
NH2和3
‑
溴苯甲酸或3
‑
溴苯乙酸发生酰胺缩合反应，得到中间体M1；
[0019](3)中间体M1和中间体M0经Suzuki反应，得到化合物1
‑
39，67
‑
68；
[0020](4)化合物22发生卤代反应，得到化合物76
‑
78；
[0021][0022](5)R2‑
COOH和3
‑
溴苯乙胺发生酰胺缩合反应，得到中间体M2；
[0023](6)中间体M2和中间体M0经Suzuki反应，得到化合物40
‑
51；
[0024][0025](7)R2‑
NH2和三光气反应，得到R2‑
NCO；
[0026](8)3
‑
溴苯乙胺和R2‑
NCO发生脲缩合反应，得到中间体M3；
[0027](9)中间体M3和中间体M0经Suzuki反应，得到化合物52
‑
66；
[0028][0029](10)R2‑
NH2和氯乙酰氯反应，得到中间体M4；
[0030](11)和中间体M4发生亲核取代反应，得到中间体M5；
[0031](12)中间体M5和中间体M0经Suzuki反应，得到化合物69
‑
71；
[0032][0033](13)和膦酰乙酸三乙酯发生Witting反应，得到中间体M6；
[0034](14)中间体M6发生水解，得到中间体M7；
[0035](15)中间体M7和R2‑
NH2发生酰胺缩合反应，得到中间体M8；
[0036](16)中间体M8和中间体M0经Suzuki反应，得到化合物73
‑
75；
[0037](17)化合物75发生双键还原反应，得到化合物72；
[0038][0039](18)经Suzuki
‑
Miyaura反应得到中间体M9，再与R3‑
Br经suzuki反应，得到化合物79
‑
90；
[0040][0041](19)与1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
醇经buchwald
‑
hawting反应得到化合物91。
[0042][0043]本专利技术的目的之三是提供一种药物组合物，含有所述的3
‑
芳杂环取代苯基衍生物或其药学上可接受的盐。
[0044]本专利技术的目的之四是提供一种药物制剂，包括有效成分和药学上可接受的辅料
和/或载体，所述有效成分含有所述的3
‑
芳杂环取代苯基衍生物或其药学上可接受的盐。
[0045]本专利技术的目的之五是提供所述的3
‑
芳杂环取代苯基衍生物或其药学上可接受的盐在制备CDK8抑制剂中的用途。
[0046]本专利技术的目的之六是提供所述的3
‑
芳杂环取代苯基衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。所述肿瘤选自黑色素瘤、乳腺癌、急性髓系白血病、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌等。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
‑
芳杂环取代苯基衍生物，其特征在于，所述3
‑
芳杂环取代苯基衍生物的结构式如下所示：其中，R2选自脂肪基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、苯乙基、取代苯乙基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基中的任一种基团；X选自亚甲基、乙基、乙烯基、甲氨基、甲氧基、甲硫基中的任一种基团；Y选自O、N、S中的任一种基团或不存在；R3选自吡啶、吡啶并吡唑、吡啶并吡咯、吡嗪并吡咯、异喹啉、吲哚及其衍生物中的任一种基团。2.权利要求1所述的3
‑
芳杂环取代苯基衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)5
‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚和频那醇酯发生Suzuki
‑
Miyaura反应，得到中间体M0；(2)R2‑
NH2和3
‑
溴苯甲酸或3
‑
溴苯乙酸发生酰胺缩合反应，得到中间体M1；(3)中间体M1和中间体M0经Suzuki反应，得到化合物1
‑
39，67
‑
68；(4)化合物22发生卤代反应，得到化合物76
‑
78；(5)R2‑
COOH和3
‑
溴苯乙胺发生酰胺缩合反应，得到中间体M2；(6)中间体M2和中间体M0经Suzuki反应，得到化合物40
‑
51；
(7)R2‑
NH2和三光气反应，得到R2‑
NCO；(8)3
‑
溴苯乙胺和R2‑
NCO发生脲缩合反应，得到中间体M3；(9)中间体M3和中间体M0经Suzuki反应，得到化合物52
‑
66；(10)...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新华，石静波，刘明明，张兴星，闫尧瑶，王宇蒙，肖云，江瀚，佘梓濠，吴磊，
申请(专利权)人：安徽医科大学，
类型：发明
国别省市：