稠合三环化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术提供具有PDHK抑制活性且可用于治疗或预防糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症(糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、白内障等)、心力衰竭(急性心力衰竭、慢性心力衰竭)、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂异常、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、脑缺血、大脑卒中、线粒体疾病、线粒体脑肌病、癌症、肺性高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉闭塞、缺血性视神经病或慢性肾脏疾病的化合物。本发明专利技术涉及式[I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠合三环化合物及其医药用途


[0001]本专利技术涉及稠合三环化合物及其医药用途。更具体地，本专利技术涉及具有丙酮酸脱氢酶激酶(在下文中缩写为PDHK)抑制活性的稠合三环化合物或其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物，含有它们的用于糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症(糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、白内障等)、心力衰竭(急性心力衰竭、慢性心力衰竭)、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂异常、动脉粥样硬化、周围动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、脑缺血、大脑卒中、线粒体疾病、线粒体脑肌病、癌症、肺性高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉闭塞、缺血性视神经病或慢性肾脏疾病等的治疗或预防剂。

技术介绍

[0002]在组织中，对于使用能量的反应诸如生物合成、主动转运、肌肉收缩等，能量由三磷酸腺苷(ATP)的水解提供。ATP由代谢燃料的氧化产生，所述代谢燃料产生大量能量，诸如葡萄糖和游离脂肪酸。在氧化组织诸如肌肉中，ATP主要由进入柠檬酸循环的乙酰辅酶A产生。乙酰辅酶A通过糖酵解途径对葡萄糖的氧化或游离脂肪酸的β氧化而产生。一种在控制从葡萄糖产生乙酰辅酶A中起关键作用的酶是丙酮酸脱氢酶(在下文中缩写为PDH)。PDH催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)还原为NADH，同时将丙酮酸氧化为乙酰辅酶A和二氧化碳(例如，非专利文献1、2)。
[0003]PDH是一种由三种酶组分（E1、E2和E3）和位于线粒体基质中的一些亚基组成的多酶复合物。E1、E2和E3分别负责从丙酮酸脱羧、生成乙酰辅酶A和将NAD还原为NADH。
[0004]两类具有调节功能的酶与PDH结合。一种是PDHK，它是一种对PDH具有特异性的蛋白激酶。其作用是通过磷酸化使PDH复合物的E1α亚基失活。另一种是PDH磷酸酶，它是一种通过E1α亚基的去磷酸化而激活PDH的特异性蛋白磷酸酶。处于其活性（去磷酸化）状态的PDH的比例由激酶活性和磷酸酶活性的平衡决定。激酶活性由代谢底物的相对浓度调节。例如，激酶活性通过NADH/NAD、乙酰辅酶A/辅酶A和ATP/二磷酸腺苷(ADP)比率的增加而激活，并被丙酮酸抑制（例如，非专利文献3）。
[0005]在哺乳动物的组织中，鉴定出4种PDHK同工酶。具体地，PDHK2在广泛的组织中表达，包括参与葡萄糖代谢的肝脏、骨骼肌和脂肪组织。此外，由于PDHK2对增加的NADH/NAD或乙酰辅酶A/辅酶A所引起的激活和丙酮酸引起的抑制表现出相对高的敏感性，因此提出参与葡萄糖代谢的短期调节（例如，非专利文献4）。
[0006]此外，PDHK1在心肌、骨骼肌、胰腺β细胞等中大量表达。此外，由于PDHK1的表达是通过在缺血状态下缺氧诱导因子(HIF) 1的激活而诱导，因此提出其参与缺血性疾病和癌性疾病（例如，非专利文献5）。
[0007]在疾病诸如胰岛素依赖性的(1型)糖尿病、非胰岛素依赖性的(2型)糖尿病等中，脂质的氧化被促进，同时葡萄糖利用降低。葡萄糖利用的这种降低是导致高血糖症的因素
之一。当1型和2型糖尿病和肥胖中的氧化葡萄糖代谢降低时，PDH活性也降低。这表明降低的PDH活性与1型和2型糖尿病中降低的葡萄糖利用有关（例如，非专利文献6、7）。
[0008]相反，1型和2型糖尿病中的肝糖原异生增强，这也是导致高血糖症的一个因素。降低的PDH活性会增加丙酮酸浓度，这又会增加乳酸作为肝糖原异生底物的可用性。这表明降低的PDH活性可能与1型和2型糖尿病中增强的糖原异生有关（例如，非专利文献8、9）。
[0009]当PDH通过PDHK的抑制而激活时，认为葡萄糖氧化速率升高。因此，促进体内葡萄糖利用，并抑制肝糖原异生，从而有望改善1型和2型糖尿病中的高血糖症(例如，非专利文献10、11、12)。
[0010]另一个促成糖尿病的因素是胰岛素分泌受损，已知这与胰腺β细胞中降低的PDH活性以及PDHK1、2和4的诱导有关(例如，非专利文献13、14)。
[0011]此外，已知由糖尿病引起的持续高血糖症会造成并发症诸如糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病等。硫胺素和α
‑
硫辛酸作为辅酶促进PDH的激活。硫胺素和α
‑
硫辛酸、或硫胺素衍生物和α
‑
硫辛酸衍生物被证明对糖尿病并发症的治疗具有良好的效果。因此，PDH的激活有望改善糖尿病并发症(例如，非专利文献15、16)。
[0012]在缺血条件下，有限的氧气供应会减少葡萄糖和脂肪酸的氧化，并减少组织中由氧化磷酸化产生的ATP的量。在缺乏足够氧气的情况下，通过促进的无氧糖酵解来维持ATP水平。因此，乳酸增加，且细胞内pH降低。即使细胞试图通过能量消耗来维持离子的稳态，异常低的ATP水平和被破坏的细胞渗透压也会导致细胞死亡。此外，在缺血状态下激活的腺苷单磷酸激活激酶通过磷酸化使乙酰辅酶A羧化酶失活。组织中的总丙二酰辅酶A的水平下降，肉碱棕榈酰转移酶
‑
I活性因此增加，且脂肪酸氧化通过允许酰基辅酶A运输到线粒体中而优于葡萄糖氧化。与脂肪酸的氧化相比，葡萄糖的氧化每分子氧能够产生更多的ATP。因此，在缺血条件下，当能量代谢通过PDH的激活而成为葡萄糖氧化主导时，维持ATP水平的能力被认为是增强的(例如，非专利文献17)。
[0013]此外，由于PDH的激活造成通过糖酵解产生的丙酮酸的氧化并减少乳酸的产生，因此认为缺血组织中的净质子负荷减少。因此，通过PDHK的抑制对PDH的激活有望在缺血性疾病诸如心肌缺血中发挥保护作用(例如，非专利文献18、19)。
[0014]通过PDHK的抑制而激活PDH的药物被认为会减少乳酸产生，因为它促进丙酮酸代谢。因此，这样的药物有望用于治疗高乳酸血症诸如线粒体疾病、线粒体脑肌病和脓毒症(例如，非专利文献20)。
[0015]在癌细胞中，PDHK1或2的表达增加。此外，在癌细胞中，通过线粒体中的氧化磷酸化产生的ATP减少，通过细胞质中的无氧糖酵解产生的ATP增加。通过PDHK的抑制而激活PDH有望促进线粒体中的氧化磷酸化，并增加活性氧的产生，这将诱导癌细胞的细胞凋亡。因此，通过PDHK抑制来激活PDH可用于治疗癌性疾病(例如，非专利文献21)。
[0016]肺性高血压的特征是由肺动脉的部分狭窄造成的高血压，所述部分狭窄是由于肺动脉内促进的细胞增殖。因此，在肺性高血压中，肺动脉细胞中PDH的激活有望促进线粒体中的氧化磷酸化，增加活性氧的产生，并诱导肺动脉细胞的细胞凋亡。因此，通过PDHK抑制来激活PDH被认为可用于治疗肺性高血压，例如，肺动脉高血压(例如，非专利文献22)。
[0017]在阿尔茨海默病中大脑中的能量生成和葡萄糖代谢减少，并且PDH活性也下降。当PDH活性下降时，乙酰辅酶A的生成减少。乙酰辅酶A通过柠檬酸循环用于电子传输系统中的
ATP产生。乙酰辅酶A也是合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式[I
‑
a]的化合物或其药学上可接受的盐：其中虚线形式的键是单键或双键，X1、X2、X3和X4各自独立地是C或N，Y1和Y2各自独立地是C、N或O (其中X2、X3、X4、Y1或Y2的N和O的总数是0
‑
3)，R
A
是C1‑4烷基，R
B
是(1)卤素，(2)氰基，(3)羟基，(4)氧代，(5)
ꢀ‑
COR
1 {其中R1是(A)氢，(B)
ꢀ‑
OH，(C)
ꢀ‑
NR2R
3 (其中R2和R3各自独立地是氢或C1‑4烷基)，或(D)具有一个氮原子的4
‑
6元饱和杂环基(其中所述饱和杂环基任选地被1或2个卤素取代)}，(6) C1‑8烷基{其中所述C1‑8烷基任选地被1
‑
8个取代基取代，所述取代基独立地选自(A)卤素，(B)羟基，(C)任选地被卤素取代的苯基，(D)任选地被卤代C1‑4烷基取代的吡啶基，和(E)
ꢀ‑
OR
4 (其中R4是(a) C1‑4烷基，(b)任选地被卤素取代的苯基，或(c)任选地被C1‑4烷氧基取代的苄基)}，(7) C1‑8烷氧基{其中所述C1‑8烷氧基任选地被1
‑
8个取代基取代，所述取代基独立地选自(A)卤素，(B)氰基，(C)羟基，(D)任选地被1
‑
3个卤素取代的C1‑4烷氧基，(E) C1‑4烷基磺酰基，
(F)任选地被一个取代基取代的C3‑6环烷基，所述取代基选自氰基和氰基C1‑4烷基，(G)任选地被氰基取代的苯基，(H)
ꢀ‑
COCy
1 (其中Cy1是具有一个氮原子的4
‑
6元饱和杂环基，且所述饱和杂环基任选地被1或2个卤素取代)，和(I)具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4
‑
6元饱和杂环基(其中所述饱和杂环基任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自(a) C1‑4烷基，(b)氧代，(c) C1‑4烷基羰基，(d)任选地被卤素取代的苯甲酰基，和(e) C1‑4烷基磺酰基，当所述饱和杂环基被两个C1‑4烷基取代时，所述两个C1‑4烷基任选地彼此键合以与所键合的原子一起形成桥环)}，(8)
ꢀ‑
Cy
2 {其中Cy2是(A) C3‑6环烷基(其中所述C3‑6环烷基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(a)卤素，(b) C1‑4烷基，(c)卤代C1‑4烷基，和(d)任选地被卤素取代的苯基)，(B)任选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、卤代C1‑4烷基和C1‑4烷氧基，或(C)具有一个氮原子或氧原子的4
‑
6元饱和杂环基(其中所述饱和杂环基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自(a)任选地被卤素取代的苯基和(b) C1‑4烷基羰基)}，或(9)
ꢀ‑
OCy
3 {其中Cy3是(A)具有一个氮原子或氧原子的4
‑
6元饱和杂环基(其中所述饱和杂环基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自(a)任选地被卤素取代的苯甲酰基和(b) C1‑4烷基羰基)，或(B)具有1或2个氮原子的6元杂芳基(其中所述杂芳基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、卤代C1‑4烷基和C3‑6环烷基)}，m是0或1，且n是0、1或2，当n是2时，每个R
B
可以相同或不同。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式[I
‑
b]的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个符号如在权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式[I
‑
c]的化合物或其药学上可接受的盐：其中每个符号如在权利要求1中所定义。4.根据权利要求1
‑
3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。5.根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式[I
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d]的化合物或其药学上可接受的盐：其中符号如在权利要求1中所定义。6.根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式[I
‑
e]的化合物或其药学上可接受的盐：其中符号如在权利要求1中所定义。7.根据权利要求1
‑
6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
B
是(1) C1‑8烷基{其中所述C1‑8烷基任选地被1
‑
8个取代基取代，所述取代基独立地选自(A)卤素，(B)羟基，(C)任选地被卤素取代的苯基，(D)任选地被卤代C1‑4烷基取代的吡啶基，和(E)
ꢀ‑
OR
4 (其中R4是(a) C1‑4烷基，(b)任选地被卤素取代的苯基，或(c)任选地被C1‑4烷氧基取代的苄基)}，或(2) C1‑8烷氧基{其中所述C1‑8烷氧基任选地被1
‑
8个取代基取代，所述取代基独立地选自
(A)卤素，(B)氰基，(C)羟基，(D)任选地被1
‑
3个卤素取代的C1‑4烷氧基，(E) C1‑4烷基磺酰基，(F)任选地被...

【专利技术属性】
技术研发人员：须泽孝一，藤岛悠记，山川真希，上野弘资，真部知幸，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：