【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作T细胞激活剂的经取代的哌嗪衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月23日提交的印度临时申请号201911053559的权益,将所述临时申请以其整体并入本文。
[0003]说明书
[0004]本专利技术总体上涉及激活T细胞、促进T细胞增殖和/或展现出抗肿瘤活性的经取代的化合物。本文提供了经取代的化合物、包含此类化合物的组合物、以及它们的使用方法。本专利技术进一步涉及包含根据本专利技术的至少一种化合物的药物组合物,其可用于治疗增殖性障碍(诸如癌症)和病毒感染。
技术介绍
[0005]人类癌症具有许多遗传和表观遗传改变,产生了潜在地可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人,(2006)Science 314:268
‑
74)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力,具有广泛的能力和精确的特异性以响应多样的肿瘤抗原。此外,免疫系统展现了相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使得免疫疗法在所有癌症治疗方式中是独特的。然而,尽管在临床前模型和患者中观察到对癌症的内源性免疫反应,但是这种反应是无效的,并且已确证的癌症被认为是“自身”的并且被免疫系统所耐受。促成这种耐受状态的肿瘤可能利用若干种不同的机制来主动破坏抗肿瘤免疫力。这些机制包括功能异常的T细胞信号传导(Mizoguchi等人,(1992)Science 258:1795
‑
98)、抑制型调节细胞(Facciabene等人,(2012
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物:或其盐,其中:X是CR6或N;Y是CR3或N;R1是H、F、Cl、Br、
‑
CN、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、被零至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
C(O)NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)
n
R
f
、或
‑
P(O)R
f
R
f
;每个R
1a
独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、或
‑
NR
a
R
a
;每个R
a
独立地是H或C1‑3烷基;R2是H、被零至4个R
2a
取代的C1‑3烷基、被零至4个R
2a
取代的C2‑3烯基、或被零至4个R
2a
取代的C3‑4环烷基;每个R
2a
独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑2烷基)、C3‑4环烷基、C3‑4烯基、或C3‑4炔基;R3是H、F、Cl、Br、
‑
CN、C1‑3烷基、C1‑2氟烷基、C3‑4环烷基、C3‑4氟环烷基、
‑
NO2、或被零至2个R
3a
取代的吡啶基;每个R
3a
是卤基、
‑
CN、C1‑3烷基、或C1‑3烷氧基;R4是
‑
CR
4a
R
4c
‑
L
‑
R
4b
;L是L1或
‑
(CH2)1‑3L1‑
;L1是
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NR
d
‑
、
‑
C(O)NR
d
O
‑
、
‑
C(O)NR
d
S(O)2‑
、
‑
NR
d
‑
、
‑
NR
d
C(O)
‑
、
‑
NR
d
C(O)O
‑
、
‑
NR
d
C(O)NR
d
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)2NR
d
‑
、
‑
NR
d
S(O)2‑
、或
‑
P(O)R
e
‑
;R
4a
是:(i)H或被零至4个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基:F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、C1‑3氟烷氧基、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)2R
f
、或
‑
NR
a
S(O)2R
f
;或(ii)C3‑6环烷基、C5‑
14
杂环基、C6‑
10
芳基、或C5‑
14
杂芳基,各自被零至4个R
b
取代;每个R
b
独立地是F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑4羟基烷基、
‑
(CH2)1‑2O(C1‑3烷基)、C1‑4烷氧基、
‑
O(C1‑4羟基烷基)、
‑
O(CH)1‑3O(C1‑3烷基)、C1‑3氟烷氧基、
‑
O(CH)1‑3NR
c
R
c
、
‑
OCH2CH=CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑4烷基)、
‑
C(O)N(C1‑4烷基)2、
‑
NR
c
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
P(O)(C1‑3烷基)2、
‑
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(C3‑6环烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(吗啉基)、C3‑6环烷基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吩基、甲基哌啶基、或
‑
CR
c
R
c
(苯基);R
4b
是:(i)H、
‑
CN、被零至4个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基:F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、C1‑3氟烷氧基、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)2R
f
、C3‑6环烷基、C3‑6羟基环烷基、
‑
NR
a
S(O)2R
f
、或或(ii)C3‑6环烷基、C5‑
14
杂环基、C6‑
10
芳基、或C5‑
14
杂芳基,各自被零至4个R
b
取代;条件是R
4a
和R
4b
中的至少一个是C3‑6环烷基、C5‑
14
杂环基、C6‑
10
芳基、或C5‑
14
杂芳基,各自被零至4个R
b
取代;并且条件是当L时
‑
CH2NR
d
‑
时,则R
4b
不是H或未经取代的C1‑6烷基;R
4c
是H或C1‑6烷基;每个R
c
独立地是H或C1‑2烷基;每个R
d
独立地是H或C1‑6烷基;R
e
是C1‑6烷基;每个R
f
独立地是C3‑4环烷基或被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基;每个R5独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、被零至4个R
g
取代的C1‑6烷基、被零至4个R
g
取代的C1‑3烷氧基、被零至4个R
g
取代的C2‑4烯基、被零至4个R
g
取代的C2‑4炔基、被零至4个R
g
取代的C3‑4环烷基、被零至4个R
g
取代的苯基、被零至3个R
g
取代的噁二唑基、被零至4个R
g
取代的吡啶基、
‑
(CH2)1‑2(被零至4个R
g
取代的杂环基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
S(O)2(C1‑4烷基)、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(O)O(C3‑4环烷基)、
‑
C(O)NR
a
R
a
、或
‑
C(O)NR
a
(C3‑4环烷基),或两个R5与相同碳原子附接形成=O;每个R
g
独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷氧基、
‑
O(CH2)1‑2O(C1‑2烷基)、C3‑5环烷基、或
‑
NR
c
R
c
;每个R6是H、F、Cl、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、或
‑
OCH3;m是零、1、2或3;并且n是零、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中:L是L1或
‑
(CH2)1‑2L1‑
;R1是H、F、Cl、Br、
‑
CN、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、被零至3个R
1a
取代的环丙基、被零至3个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
C(O)NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)
n
CH3、或
‑
P(O)(CH3)2;每个R
1a
独立地是F、Cl、或
‑
CN;R2是H、被零至2个R
2a
取代的C1‑2烷基、或被零至2个R
2a
取代的C2‑3烯基;每个R
2a
独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑2烷基)、环丙基、C3‑4烯基、或C3‑4炔基;R3是H、F、Cl、Br、
‑
CN、C1‑2烷基、C1‑2氟烷基、C3‑4环烷基、
‑
NO2、或被零至2个R
3a
取代的吡啶基;每个R
3a
是F、Cl、Br、
‑
CN、C1‑3烷基、或C1‑2烷氧基;R
4a
是:(i)H或被零至4个独立地选自以下的取代基取代的C1‑4烷基:F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、C1‑2氟烷氧基、或
‑
NR
a
R
a
;或(ii)C3‑6环烷基、C5‑
10
杂环基、苯基、或C5‑
10
杂芳基,各自被零至4个R
b
取代;
每个R
b
独立地是F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、C1‑4烷基、C1‑2氟烷基、C1‑3羟基烷基、
‑
(CH2)1‑2O(C1‑3烷基)、C1‑3烷氧基、
‑
O(C1‑3羟基烷基)、
‑
O(CH)1‑3O(C1‑3烷基)、C1‑2氟烷氧基、
‑
O(CH)1‑2NR
c
R
c
、
‑
OCH2CH=CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑3烷基)、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑3烷基)、
‑
C(O)N(C1‑3烷基)2、
‑
NR
c
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2(C1‑2烷基)、
‑
NR
a
C(O)(C1‑2烷基)、
‑
NR
a
C(O)O(C1‑3烷基)、
‑
P(O)(C1‑2烷基)2、
‑
S(O)2(C1‑2烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(C3‑6环烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(吗啉基)、C3‑6环烷基、或
‑
CR
c
R
c
(苯基);R
4b
是:(i)H、
‑
CN、或被零至4个独立地选自以下的取代基取代的C1‑4烷基:F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、C1‑3氟烷氧基、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)2(C1‑3烷基)、环丙基、羟基环丙基、或或(ii)C3‑6环烷基、C5‑
10
杂环基、苯基、萘基、或C5‑
10
杂芳基,各自被零至3个R
b
取代;R
4c
是H或C1‑3烷基;每个R
d
独立地是H或C1‑4烷基;R
e
是C1‑4烷基;每个R5独立地是F、
‑
CN、
‑
OH、被零至4个R
g
取代的C1‑5烷基、被零至3个R
g
取代的C1‑2烷氧基、被零至4个R
g
取代的C2‑3烯基、被零至4个R
g
取代的C2‑3炔基、被零至4个R
g
取代的C3‑4环烷基、被零至3个R
g
取代的苯基、被零至3个R
g
取代的噁二唑基、被零至3个R
g
取代的吡啶基、
‑
(CH2)1‑2(被零至4个R
g
取代的杂环基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
S(O)2(C1‑4烷基)、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(O)O(C3‑4环烷基)、
‑
C(O)NR
a
R
a
、或
‑
C(O)NR
a
(C3‑4环烷基),或两个R5与相同碳原子附接形成=O;每个R6是H、F、Cl、
‑
CN、或
‑
CH3;并且m是零、1、2或3。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中:X是N;L是L1或
‑
(CH2)1‑2L1‑
;R1是Cl或
‑
CN;R2是
‑
CH3;R3是H;L是
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NR
d
‑
、
‑
C(O)NHO
‑
、
‑
C(O)NHS(O)2‑
、
‑
CH2C(O)
‑
、
‑
CH2NR
d
‑
、
‑
CH2NHC(O)
‑
、
‑
CH2NHC(O)O
‑
、
‑
CH2NHS(O)2‑
、
‑
CH2C(O)O
‑
、
‑
CH2C(O)NR
d
‑
、
‑
CH2CH2NHC(O)O
‑
、
‑
CH2CH2NHS(O)2‑
、或
‑
P(O)(CH3)
‑
;R
4a
是:(i)
‑
CH3;或(ii)苯基或吡啶基,各自被零至2个独立地选自以下的取代基取代:F、
‑
CH3、
‑
CF3、和
‑
OCH3;R
4b
是:
(i)H、
‑
CN、C1‑4烷基、
‑
CH2CN、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2CN、
‑
CH2CH2CF3、
‑
CH2CH2OCH3、
‑
CH2CH2S(O)2CH3、
‑
CH2C(CH3)2OH、
‑
CH2(环丙基)、
‑
CH2(羟基环丙基)、或或(ii)氮杂环丁烷基、环丙基、环戊基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、吡咯烷基、二氧化硫代吗啉基、或氮杂螺[2.5]辛基,各自被零至2个R
b
取代;每个R
b
独立地是F、
‑
OH、
‑
CH3、
‑
CH2OH、
‑
C(CH3)2OH、
‑
CH2OCH3、
‑
OCH3、或
‑
S(O)2CH3;R
4c
是H;R
d
是H或
‑
CH3;每个R5独立地是H、
‑
CH3、或
‑
CH2CH3;并且m是零、1或2。4.根据权利要求1所述的化合物或其盐,所述化合物或其盐具有结构:其中R
5a
和R
5c
独立地选自R5。5.根据权利要求1所述的化合物或其盐,所述化合物或其盐具有结构:
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中L1是
‑
C(O)
‑
或
‑
C(O)O
‑
。7.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中L1是
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NR
d
‑
、或
‑
C(O)NR
d
O
‑
。8.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中L1是
‑
NR
d
‑
、
‑
NR
d
C(O)
‑
、
‑
NR
d
C(O)O
‑
、或
‑
NR
d
C(O)NR
d
‑
。9.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中L1是
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)2NR
d
‑
、
‑
NR
d
S(O)2‑
、或
‑
P(O)R
e
‑
。10.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中所述化合物是:2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)乙酸异丙酯(1
‑
2);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)乙酸甲酯(3
‑
4);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2,2
‑
二氟乙基)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺(5
‑
6);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)乙酸甲酯(7
‑
8);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)乙酸(9
‑
10);(8
‑
((2S,5R)
‑4‑
(1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(11
‑
12);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺(13
‑
14);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)乙酰胺(15
‑
16);8
‑
((2S,5R)
‑4‑
(1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
吗啉代
‑2‑
氧代乙基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(17
‑
18);8
‑
((2S,5R)
‑4‑
(1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
氧代乙基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(19
‑
20);8
‑
((2S,5R)
‑4‑
(1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(21
‑
22);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N,N
‑
二甲基乙酰胺(23
‑
24);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基乙酰胺(25
‑
26);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(2
‑
羟基乙基)乙酰胺(27
‑
28);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(异噁唑
‑3‑
基)乙酰胺(29
‑
30);3
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)丙酸甲酯(31
‑
32);N
‑
(叔丁基)
‑3‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)丙酰胺(33
‑
34);3
‑
[(2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(丙
‑2‑
基)丙酰胺(35);3
‑
[(2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(丙
‑2‑
基)丙酰胺(36);3
‑
[(2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
(4
‑
氟苯基)丙酰胺(37);3
‑
[(2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
(4
‑
氟苯基)丙酰胺(38);3
‑
[(2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基丙酰胺(39);3
‑
[(2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基丙酰胺(40);3
‑
[(2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(丙
‑2‑
基)丙酰胺(41);3
‑
[(2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(丙
‑2‑
基)丙酰胺(42);
2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
环戊基丙酰胺(43
‑
44);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)丙酰胺(45);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)丙酰胺(46);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
环丙基丙酰胺(47);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
环丙基丙酰胺(48);8
‑
((2S,5R)
‑4‑
((二甲基磷酰基)(4
‑
氟苯基)甲基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(49
‑
50);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(51);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸(52);4
‑
((2S,5R)
‑
2,5
‑
二乙基
‑4‑
(2
‑
吗啉代
‑2‑
氧代
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲腈(53
‑
54);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙酰胺(55
‑
56);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)乙酸3
‑
(3
‑
(丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑
3H
‑
二吖丙因
‑3‑
基)丙酯(57);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲氧基苯基)乙酸甲酯(58);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲氧基苯基)乙酸(59);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲氧基苯基)乙酸3
‑
(3
‑
(丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑
3H
‑
二吖丙因
‑3‑
基)丙酯(60
‑
61);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)乙酸2
‑
(3
‑
甲基
‑
3H
‑
二吖丙因
‑3‑
基)乙酯(62);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(69
‑
70);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸(71
‑
72);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
((1
‑
羟基环丙基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙酰胺(73
‑
74);4
‑
((2S,5R)
‑
2,5
‑
二乙基
‑4‑
(2
‑
吗啉代
‑2‑
氧代
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑6‑
(l2
‑
甲基)
‑1‑
甲基吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑
2(1H)
‑
酮(75
‑
76);
2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙酰胺(77
‑
78);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙酰胺(79
‑
80);4
‑
((2S,5R)
‑
2,5
‑
二乙基
‑4‑
(2
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
氧代
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲腈(81
‑
82);4
‑
((2S,5R)
‑
2,5
‑
二乙基
‑4‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(6
‑
氮杂螺[2.5]辛
‑6‑
基)
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲腈(83
‑
84);2
‑
((2R,5S)
‑4‑
(6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,5
‑
二乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(环丙基甲基)
‑
N
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙酰胺(85
‑
86);4
‑
((2S,5R)
‑
2,5
‑
二乙基
‑4‑
(2
‑
(3
‑
(羟基甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
氧代
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲腈(87
‑
88);4
‑
((2S,5R)
‑
2,5
‑
二乙基
‑4‑
(2
‑
(3
‑
(2
‑
羟基丙
‑2‑
基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
氧代
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲腈(89
‑
90);4
‑
((2S,5R)
‑
2,5
‑
二乙基
‑4‑
(2
‑
(3
‑
(甲基磺酰基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
氧代
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲腈(91
‑
92);4
‑
((2S,5R)
‑
2,5
‑
二乙基
‑4‑
(2
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌啶
‑1‑
基)
‑2‑
...
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