降解蛋白的化合物及其应用和药物制造技术

本发明专利技术公开了一种降解蛋白的化合物及其应用和药物，涉及蛋白降解药物技术领域。本发明专利技术公开的化合物包括式（I）所示结构，该化合物可以降解Bcl

【技术实现步骤摘要】
降解蛋白的化合物及其应用和药物


[0001]本专利技术涉及蛋白降解药物
，具体而言，涉及一种降解蛋白的化合物及其应用和药物。

技术介绍

[0002]Bcl
‑
2蛋白是B细胞淋巴瘤
‑
2（B
‑
cell lymphoma 2，Bcl
‑
2）家族的成员之一，也是人体内重要的抗凋亡因子。Bcl
‑
2家族在调控内源性细胞凋亡过程中起重要作用，根据功能活性可分为两大类：抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白。抗凋亡蛋白均具有四个BH （BCL
‑
2 homology）功能域，包括 Bcl
‑
2、Bcl
‑
xL、Bcl
‑
w、Mcl
‑
1、Bcl
‑2‑
related protein A1等。促凋亡蛋白根据其结构可进一步分为两类：多结构域促凋亡因子，包括 Bak、Bax、Bok等；以及仅含BH3结构域的促凋亡蛋白，包括Bad、Bid、Bik、NOXA、PUMA、Bim等。抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白之间的平衡和相互作用, 共同决定细胞是否进入凋亡程序。抗凋亡蛋白如Bcl
‑
2通过与促凋亡蛋白形成异源二聚体，抑制促凋亡蛋白形成活性状态, 保护细胞不进入凋亡程序。当细胞接收到内源性凋亡信号后，仅含BH3结构域的促凋亡蛋白可以与抗凋亡蛋白Bcl
‑
2蛋白结合，解除Bcl
‑
2对多结构域促凋亡因子的抑制，并可以直接激活多结构域促凋亡因子，促使这些凋亡诱导因子在线粒体外膜形成寡聚体，导致线粒体外膜通透（MOMP），释放细胞色素c和其他促凋亡因子，激活胞质内的凋亡级联反应，引起细胞凋亡。
[0003]细胞凋亡在肿瘤的发生、发展以及在其产生耐药中发挥着重要作用。Bcl
‑
2蛋白的高表达在促进淋血液系统恶性肿瘤存活中的作用已经得到了广泛证实。t (14;18)染色体易位是滤泡型淋巴瘤（FCL）患者中最常见的突变（Science.1985, 228, 1440
–
1443），同时也存在于大约30%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，这一染色体易位突变导致了Bcl
‑
2蛋白的过量表达（Blood. 2002, 99, 2285
–
2290）。Bcl
‑
2基因所在的18q21染色体区域的扩增导致了Bcl
‑
2蛋白的高表达，常见于慢性髓系白血病（CML）以及活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC
‑ꢀ
DLBCL）中，与较低的生存率和不良预后显著相关（J. Clin. Oncol. 2006. 24, 961
–
968）。Bcl
‑
2蛋白在超过80%的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中存在高表达，主要由于染色体13q14区域的缺失降低了抑制Bcl
‑
2蛋白表达的微小RNA（miR
‑
15A和miR16
‑
1）的表达水平（BioCHemical Journal. 2017, 474 3643
–
3657；Journal of Hematology & Oncology. 2018, 11:65）。Bcl
‑
2在急性髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中也存在高表达（Blood. 2007, 109, 2589
–
2596；Blood. 1996, 87, 1140
–
1146）。除了血液系统恶性肿瘤外，Bcl
‑
2在很多实体瘤中也存在高表达，包括 80%的小细胞肺癌（SCLC），20%的MYCN扩增的神经母细胞瘤，85%的雌激素受体阳性的乳腺癌（ER+ BC），黑色素瘤、前列腺癌、胃癌，胰腺癌等患者（BioCHemical Society Transactions. 2021, 49 2397
–
2410）。此外，Bcl
‑
2的抗凋亡作用也是导致肿瘤对多种化疗药产生耐药性的因素之一，例如Bcl
‑
2的过量表达与胃癌对5
‑
FU的抗性、卵巢癌对Cisplatin的抗性、雌激素受体阳性的乳腺癌对紫杉醇的抗性等显著相关（Adv Cancer Res. 2018;137:37
‑
75.）。
[0004]Bcl
‑
2的抗凋亡作用使其成为肿瘤治疗领域热门的药物靶标。目前针对Bcl
‑
2蛋白
抑制剂的开发是基于与其结合的促凋亡蛋白的BH3结构类似物，竞争抑制Bcl
‑
2结合抑制促凋亡蛋白的功能。Navitoclax（ABT
‑
263）是首个具有口服活性、靶向Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL蛋白的抑制剂，临床试验证实它对白血病和一些实体瘤有效，但也显示出剂量限制性毒性，主要是由其对Bcl
‑
xL蛋白的抑制导致了嗜中性白血球减少和血小板减少等。随后，新的Bcl
‑
2抑制剂Venetoclax（ABT
‑
199、GDC
‑
0199）被开发出来，对Bcl
‑
2蛋白具有更强的选择性，降低了血小板减少毒副作用的产生（Nat Med. 2013 Feb;19(2):202
‑
8.）。2016年Venetoclax成为首个被FDA批准上市的Bcl
‑
2抑制剂，用于治疗17p缺失突变以及接收过至少一种治疗的复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，后续拓展到全部慢性淋巴细胞白血病患者、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）患者以及作为联合用药治疗部分确诊初期的急性髓性白血病(AML)患者。Venetoclax作为单药治疗，总缓解率（ORR）高达79%（BioCHemical Journal. 2017, 474 3643
–
3657）。此外，Venetoclax可增强多种肿瘤对化疗药物的敏感性，能够帮助克服对化疗药物的抗性，因此也在多种血液瘤或实体瘤患者中开展了与化疗药联用的临床实验。虽然Venetoclax在CLL患者中展现了显著的疗效，但临床研究已经观察到了继发性耐药的产生，比如发生G101V位点突变（Cancer Discov. 2019, 9(3):342
‑
353）。因此开发能够靶向抑制和降解Bcl
‑
2蛋白的小分子药物，进一步增强疗效，克服耐药性，具有重要的临床意义。
[0005]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种降解蛋白的化合物及其应用和药物。本专利技术提供的化合物可以降解等Bcl
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其盐，其特征在于，其具有式（I）所示结构：其中，A为；X为
‑
CH2‑
或
‑
CO
‑
；Y为
‑
CONH
‑
或不存在；Z为
ꢀ‑
(CH2)n
‑ꢀ
或 (Z1)n
‑ꢀ
CH2‑
CH2‑
，其中，Z1为
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
，n为1，2，3，4，5，6或7。2.根据权利要求1所示的化合物或其盐，其特征在于，所示化合物具有如下式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示结构：
其中，A为；n为1，2，3，4，5，6或7。3.根据权利要求1所示的化合物或其盐，其特征在于，所述化合物为、、、、
、、、、、
、、、、、
、、、、、
、或。4.权利要求1
‑
3任一项所述化合物或其盐的用途，其特征在于，所述用途包括如下：（1）用于制备预防或治疗与Bcl
‑
2蛋白、Ikaros蛋白或Aiolos蛋白活性或高表达量相关的疾病的药物；（2）用于制备降解Bcl
‑
2蛋白、Ikaros蛋白或Aiolos蛋白的靶向抑制剂；（3）用于体外非治疗性地抑制Bcl
‑
2蛋白、Ikaros蛋白或Aiolos蛋白的活性；和/或（4）用于体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；优选地，在用途（1）中，所述疾病为癌症；优选地，所述癌症为急/慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞淋巴瘤，急/慢性粒细胞白血病，套细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤，肺癌，食管癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，黑色素瘤，前列腺癌，乳腺癌，或卵巢癌；优选地，在用途（4）中，所述肿瘤为急/慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞淋巴瘤，急/慢性粒细胞白血病，套细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤，肺癌，食管癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，黑色素瘤，前列腺癌，乳腺癌，或卵巢癌。5.一种药物组合物，其特征在于，其包括治疗有效量的如权利要求1
‑
3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。6.一种在体外以非治疗性降解目标蛋白的方法，其特征在于，将样品与如权利要求1
‑
3任一项所述的化合物或其盐混合，所述样品中含有的目标蛋白为Bcl
‑
2蛋白、Ikaros蛋白、和/或Aiolos蛋白。7.如权利要求1
‑
3任一项所述化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步
骤：S400步骤：使用如式(1
‑
10)和式(1
‑
11)作为原料制备式(I)化合物，即得到所述化合物；式(1

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宁，韩笑然，杨婷，丁洁，
申请(专利权)人：上海睿跃生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：