KRAS制造技术

本发明专利技术涉及KRAS

【技术实现步骤摘要】
KRAS
G12C
突变蛋白杂环类抑制剂的制备及其应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种新型Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]本专利技术通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为KRAS
G12C
抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。
[0003]RAS代表一组紧密相关的189个氨基酸(分子量21kDa)的单体球状蛋白，其与质膜相关，并结合GDP或GTPoRAS作为分子开关。当RAS含有结合的GDP时，它处于静止或关闭状态，并且处于“非活动状态”。响应细胞暴露于某些促进生长刺激时，RAS被诱导将其结合的GDP转换成GTP。与GTP结合后，RAS被“打开”，并且能够与其它蛋白(其“下游目标”) 相互作用和激活其它蛋白。RAS蛋白本身具有非常低的内在能力，无法将GTP水解回GDP，从而使其自身处于关闭状态。关闭RAS需要称为GTPase激活蛋白(GAPs)的外在蛋白，该蛋白与RAS相互作用并大大加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将 GTP转换回GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的活化时间延长，从而导致细胞信号延长，使其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的RAS信号可能最终导致癌症。
[0004]在结构上，RAS蛋白包含一个G结构域，该结构域负责RAS的酶促活性
‑
鸟喋吟核背酸结合和水解(GTPase反应)。它还包含一个称为CAAX盒的C末端延伸，可进行翻译后修饰，并负责将蛋白质靶向膜。G结构域的大小约为21
‑
25kDa，它包含一个磷酸盐结合环(P
‑ꢀ
环)。P
‑
环为核昔酸在蛋白质中结合的口袋，这是具有保守氨基酸残基((甘氨酸12、苏氨酸 26和赖氨酸16))的结构域的刚性部分，对于核昔酸结合和水解至关重要。G域还包含所谓的Switch I(残基30
‑
40)和Switch II(残基60
‑
76)区域，这两个区域都是蛋白质的动态部分，由于它们在能够在静止和负载状态间转换，其通常被称为“弹簧负载'机制。关键相互作用是苏氨酸35和甘氨酸60形成的氢键，具有GTP的Y
‑
磷酸酯，其分别使Switch1和Switch2区域保持其活性构象。GTP水解并释放出磷酸盐后，这两个松弛为非活性的GDP构象。
[0005]RAS亚家族最著名的成员是HRAS，KRAS和NRAS，主要是因为它们与多种类型的癌症有关。RAS的三个主要同工型(HRAS，NRAS或KRAS)基因中的任何一种突变都是人类肿瘤发生中最常见。发现人类肿瘤中约有30％携带RAS基因突变o值得注意的是，KRAS 突变在25
‑
30％的肿瘤中检测到。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中发生的致癌突变率要低得多(分别为8％和3％)。在P环的残基G12和G13以及残基Q61处发现了最常见的 KRAS突变。G12C是KRAS基因的频繁突变(甘氨酸12突变为半胱氨酸)。已经在大约13％的癌症发生，大约43％的肺癌发生以及大约100％的MYH相关性息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现了这种突变。
[0006]作为前沿靶点，KRAS
G12C
突变蛋白受到了广泛关注。Araxes(Wellspring的子公司)分别在2013年和2016年开发了ARS
‑
853和ARST620化合物。近年来，它还为KRAS
G12C
抑制剂申请了多项专利，例如W02016164675和W02016168540，MRS
‑
853化合物显示出良好的细胞活力，但它们的药代动力学性能很差，这不适合用于评估动物模型在体内的药效学。 Ars
‑
1620对KRAS
G12C
具有高效率和选择性，可在体内实现快速，持续的靶标作用，从而诱导肿瘤消退。这项研究提供的体内证据表明ARS
‑
1620代表了新一代KRAS
G12C
特异性抑制剂，具有巨大的治疗潜力。Wellspring宣布FDA已批准ARS
‑
3248的IND应用。其它候选 KRAS
G12C
抑制剂包括Mirati公司的MRTX
‑
849和Boehringer Ingelheim的BI
‑
2852等。因此，尽管已在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的治疗癌症的化合物和方法，例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS来治疗癌症。本专利技术满足此需要并提供其他相关优势。
[0007]简而言之，本专利技术提供了能够调节G12C突变KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白的化合物，包括其立体异构体、药物可接受的盐、互变异构体和前药。在一些情况中，所述化合物充当能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子剂。还提供了使用此类化合物治疗诸如癌症的多种疾病或病况的方法。

技术实现思路

[0008]一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
[0009][0010]其中，
[0011]每个X1，X2在每次出现时独立地选自N，CR3；
[0012]每个R1在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、 C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR6)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR6、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR6R7、
‑
C1
‑
6亚烷基
‑
NR6R7、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
ꢀ‑
NR6C(＝O)R7、
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑6碳环基；每个R
12
独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
ꢀ‑
OC(＝O)R6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：如下化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体其中，每个X1，X2在每次出现时独立地选自N，CR3；每个R1在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR6)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR6、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR6R7、
‑
C1
‑
6亚烷基
‑
NR6R7、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7、
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑6碳环基；每个R
12
独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7或
‑
S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；R2和R3独立地选自H、D、氰基、卤素、C1‑6烷基、COOH、NHCOH、CONH2、OH或
‑
NH2；U独立地选自
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
CR8R9‑
、
‑
C1‑2烷基(R8)(OH)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
CR8R9O
‑
、
‑
OCR8R9‑
、
‑
SCR8R9‑
、
‑
CR8R9S
‑
、
‑
NR8‑
、
‑
NR8C(O)
‑
、
‑
C(O)NR8‑
、
‑
NR8C(O)NR9‑
、
‑
CF2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
m
‑
、
‑
NR8S(O)
m
‑
、
‑
S(O)
m
NR8‑
；Y不存在或选C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、5
‑
12元稠烷基、5
‑
12元稠杂环基、5
‑
12元螺环基、5
‑
12元螺杂环基、芳香基或者杂芳香基，其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个G1所取代；Z独立地选自氰基、
‑
NR
10
CN、键c为双键或者三键；当c为双键时，R
a
、R
b
和R
c
各自独立地选自H、氘、氰基，卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环基。其中所述烷基，环烷基和杂环基任选被1个或多个G2所取代；R
a
和R
b
或R
b
和R
c
任选与它们连接的碳原子共同形成一任选含有杂原子的3<...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁永宏，
申请(专利权)人：药雅科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：