【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种新型shp2磷酸酶抑制剂及其制备方法与用途。
技术介绍
1、本专利技术通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为shp2磷酸酶抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。
2、shp2是由ptpn11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，含有两个n-末端src同源2(sh2)结构域，蛋白酪氨酸磷酸酶(ptp)结构域和序列不良的c-末端。x射线晶体学研究表明，shp2通过使用n-末端sh2结构域阻断对ptp结构域上的催化位点的接近来抑制其自身的磷酸酶活性。已经证明双磷酸酪氨酰蛋白或肽(例如irs-1)与shp2的sh2结构域结合，破坏n-末端sh2-ptp域相互作用。该结合允许底物进入催化位点并激活磷酸酶。
3、shp2被rtk募集以诱导细胞信号传导，并参与多个细胞内致癌信号传导级联反应，例如jak/stat，pi3k/akt，ras/raf/mapk，pd-1/pd-l1，以及mtor途径。其中将胞外信号传导到核内的关键gtp酶ras，被shp2调节(衔接子/支架蛋白中的酪氨酸去磷酸化)成为活化状态的gtp结合模式发挥致癌作用；另一方面，在获得性耐药中shp2对ras信号激活促进了信号通路的代偿性激活(如mek的负反馈调节激活rtk，活化shp2从而激活下游通路)，在这种情况下，对shp2的抑制作用可以消除ras/raf/erk途径的重新激活，并代表一种潜在的治疗策略，作为一种新的解决rtk耐药问题的策略。
4、而且，ptpn11中导致shp2过度活化的种系或体细胞突变已
5、目前，已有在临床阶段的shp2磷酸酶抑制剂有：诺华的tno155、jacobio的jab-3312、revolution的rmc-4630以及gentech的gdc-1971，这些均处于i或者ii期临床阶段，尚无上市的该靶点产品。同时，致癌突变e76k使shp2采取“开放”构象，完全暴露ptp催化口袋。因此，开发更高效抑制该靶点同时对shp2磷酸突变e76k酶具有强活性的抑制剂是具有十分重要意义。
技术实现思路
1、为解决上述问题，本专利技术提供如下化合物或者其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、多晶型物或异构体，
2、
3、本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的专利技术化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，本公开中治疗有效量的剂量可选0.1-2000mg。
4、本公开还涉及一种制备所述药物组合物的方法，其包括专利技术化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，或通式所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
5、本公开进一步涉及专利技术化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备shp2抑制剂中的用途。
6、本公开进一步涉及专利技术化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体，非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备由shp2活性介导的疾病或病症的用途。
7、本公开进一步涉及专利技术化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在作为shp2抑制剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
8、本公开一步涉及通式专利技术化合物，或其互变异构体，内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制预防或者治疗努南综合征、豹皮综合征、幼年性骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨性白血病、乳腺癌、食管癌、肺癌、结肠癌、头癌、胰腺癌、头和颈鳞状细胞癌、胃癌、肝癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤药物中的用途。
9、本公开进一步涉及专利技术化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体，对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
10、本公开还涉及专利技术化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐或包含其的药物组合物，其作为shp2抑制剂。
11、本公开还涉及专利技术化合物或其互变异构体、内消旋体外消旋体、对映异构体、非对映异构体，阻转异构体或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为shp2抑制剂用于预防和/或治疗肿瘤或癌症。
12、本公开还涉及一种治疗预防和/或治疗肿瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的作为shp2抑制剂的通式所示的化合物，或其互变异构体内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂糖锭剂，锭剂、水或油悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或剂可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分:甜味剂，娇味剂，着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂，片剂含有活性成分和用于混合的适制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
13、也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
14、水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
15、油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氢化保存这些组合物。
16、本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式油相可以是植物油，或矿物油或其混合物适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、娇味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.选自如下化合物：
2.一种药物组合物，其包含权利要求1任一项所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、溶剂化物、异构体及其混合和形式。
3.一种药物制剂，其包括权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、溶剂化物、异构体及其混合和形式或者权利要求2所述的药物组合物，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
4.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、溶剂化物、异构体及其混合和形式，或者权利要求6所述的药物组合物，或者权利要求3所述的药物制剂，其用作预防和治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症。
5.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、溶剂化物、异构体及其混合和形式，或者权利要求2所述的药物组合物，或者权利要求3所述的药物制剂用作预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的
6.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、溶剂化物、异构体及其混合和形式，或者权利要求3所述的药物制剂在制备预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体，内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制预防或者治疗努南综合征、豹皮综合征、幼年性骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨性白血病、乳腺癌、食管癌、肺癌、结肠癌、头癌、胰腺癌、头和颈鳞状细胞癌、胃癌、肝癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.选自如下化合物：
2.一种药物组合物，其包含权利要求1任一项所述的一种式(i)化合物或其药学上可接受的前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、溶剂化物、异构体及其混合和形式。
3.一种药物制剂，其包括权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、溶剂化物、异构体及其混合和形式或者权利要求2所述的药物组合物，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
4.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、溶剂化物、异构体及其混合和形式，或者权利要求6所述的药物组合物，或者权利要求3所述的药物制剂，其用作预防和治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症。
5.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的前药、...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁永宏，
申请(专利权)人：药雅科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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