一种EGFR抑制剂的制备及其应用制造技术

本发明专利技术公开一种含有双芳香环的作为EGFR激酶的临床突变体的选择性抑制剂，具体公开了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，其制备方法，含有该化合物的药物组合物，及其医药用途。及其医药用途。及其医药用途。

【技术实现步骤摘要】
一种EGFR抑制剂的制备及其应用


[0001]本专利技术涉及双芳香环作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的化合物。
[0002]前景技术
[0003]EGFR(表皮生长因子受体，epidermal growth factor receptor)
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TKI(酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitor)作为一种小分子抑制剂，通过内源性配体竞争结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，从而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应，是肺癌治疗的主要靶点之一。
[0004]临床上，EGFR酪氨酸激酶抑制剂已被用于癌症的治疗，第一代可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和埃罗替尼。第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括来那替尼，达克替尼，阿法替尼，这些药物的结构中都含量有亲电的基团Michael受体。其中以阿法替尼为药物代表为例，烯丙酰胺结构对阿法替尼的抗肿瘤活性起着至关重要的作用，它作为Michael受体与EGFR上半胱氨酸残基(Cys797)的催化部位(新核的巯基)发生迈克尔加成反应，从而使激酶失活，不可逆地抑制酪氨酸激酶的活性，因而具有良好的耐爱性。研究者们通过培养抑制剂与受体的晶体，从分子水平上完全证明了这些共价键的存在，并且发现了阿法替尼通过与HER2的Cys 805以HER4的Cys 803作用进而强力抑制这些酶。在对野生型EGFR体外测试显示，阿法替尼在对野生型EGFR与L858R/T790M双突变型的抑制作用与吉非替尼、埃罗替尼以及拉帕替尼相比有着更好的效果。此外，阿法替尼对DER4的抑制作用高于拉帕替尼30倍。Osimertinib(奥希替尼，AZD9291)是第三代EGFR
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TKI靶向药，虽然其针对T790M突变导致的耐药具有较高的响应率，但患者也会出现耐药性(Clin CancerRes；21(17),2015)。2015年《Nature Medicine,21,560
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562,2015》首次报道了15例患者AZD9291的耐药分析，其中获得第三种突变，即EGFR C797S突变是导致药物Osimertinib耐药的主要机制之一，约占40％。WO2021/133809专利中报道了一系列对EGFRC797S/T790M有抑制活性的化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐
[0006][0007]其中，
[0008]R1可以选H，C1‑
C3烷基；
[0009]R2可以选H，C1‑
C3烷基；
[0010]本专利技术还提供下面所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
[0011][0012]本专利技术还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据上述所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[0013]另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
[0014]另一方面，本申请涉及治疗个体中的由EGFR介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的个体，优选哺乳动物，更优选人类，给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或其药物组合物。
[0015]另一方面，本申请涉及式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或其药物组合物在制备用于预防或者治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途。
[0016]另一方面，本申请涉及式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或其药物组合物在预防或者治疗EGFR介导的疾病中的用途。
[0017]另一方面，本申请涉及预防或者治疗EGFR介导的疾病的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或其药物组合物。
[0018]在一些实施方案中，本申请所述的EGFR介导的疾病选自EGFR突变型介导的疾病。其中突变型选自L858R、T790M、d19(例如d746
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750，其为外显子19缺失突变中的一种)、C797S中的一种、两种、三种或四种；在一些实施方案中，其中突变型选自L858R和T790M两种突变型；在一些实施方案中，其中突变型选自d19和T790M两种突变型。进一步，在一些实施方案中，其中突变型包含C797S突变型；更进一步，其中突变型选自L858R、T790M和C797S三种突变型；或者其中突变型选自d19、T790M和C797S三种突变型。
[0019]在一些实施方案中，本申请所述的EGFR介导的疾病选自癌症。
[0020]在一些实施方案中，本申请所述的EGFR介导的疾病选自肺癌。
[0021]在一些实施方案中，本申请所述的EGFR介导的疾病选自非小细胞肺癌。
[0022]本申请的化合物具有良好的激酶及细胞活性(包括野生型及突变型，例如d19、T790M、C797S及L858R)。体内外代谢稳定、且具有优异的体内药效。
[0023]某些化学术语
[0024]除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语。
[0025]具有下述含义在本文中使用的表示方式“C
x
‑
y”表示碳原子数的范围、其中x和y均为整数，例如C3‑8环烷基表示具有3
‑
8个碳原子的环烷基，即具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基。还应理解，“C3‑
8”还包含其中的任意亚范围、例如C3‑7、C3‑6、C4‑7、C4‑6、C5‑6等。
[0026]“烷基”指含有1至20个碳原子，例如1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1
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二甲基丙基、1,2
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二甲基丙基、2,2
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二甲基丙基、1
‑
乙基丙基、2
‑
甲基丁基、3
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甲基丁基、正己基、1
‑
乙基
‑2‑
甲基丙基、1,1,2
‑
三甲基丙基、1,1
‑
二甲基丁基、1,2二甲基丁基、2,2
‑
二甲基丁基、1,3
‑
二甲基丁基和2
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乙基丁基。所述烷基可以是取代的或未取代的。
[0027]“烯基”指含有至少一个碳碳双键和通常2至20个碳原子例如2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。烯基的非限制性实例包括乙烯基、1
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丙烯基、2
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丙烯基、1
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丁烯基、2
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丁烯基、3
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丁烯基、2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1可以选H，C1‑
C3烷基；R2可以选H，C1‑
C3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：3.药物组合物，其包含权利要求1
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2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体。4.权利要求1
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2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或权利要求3所述的药物组合物在制备预防或者治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途；任选地，所述的EGFR介导的疾...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁永宏，
申请(专利权)人：药雅科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：