一类含有制造技术

本发明专利技术涉及一类含有2‑

【技术实现步骤摘要】
一类含有2
‑
氨基嘧啶结构的芳基席夫碱类化合物及其应用


[0001]本专利技术公布了一类含有2‑
氨基嘧啶结构的芳基席夫碱类化合物，及其药学上可接受的盐及其制备方法和医药用途，本专利技术还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗由于
EGFR
激酶发生
L858R/T790M/C797S
或
Del19/T790M/C797S
突变所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和
/
或预防癌症药物中的用途
。

技术介绍

[0002]在全球范围内，肺癌已经成为一个严重的公共健康问题，是发病率最高的癌症
。
其中，非小细胞肺癌的发病率最高，已经成为癌症疾病和患癌死亡的首要原因
。
研究表明，
EGFR
是跨膜受体酪氨酸激酶
ErbB
家族的一部分，其信号通路对细胞的生长
、
分化
、
增殖
、
凋亡
、
迁移等生理过程发挥着重要的作用
。EGFR
在结构上由胞外配体结合区
、
单链跨膜区以及胞内蛋白酪氨酸激酶区三部分组成
。
其广泛存在于哺乳动物的上皮细胞
、
成纤维细胞
、
胶质细胞
、
及角质细胞等表面，在人类的多种恶性肿瘤中过度表达，因此也被视为极具潜力的抗肿瘤药物靶点之一
。
[0003]目前在临床上应用的
EGFR
‑
TKIs
总共有三代
。
第一代
EGFR
‑
TKIs
主要有吉非替尼
(Gefitinib)
和厄洛替尼
(Erlotinib)
，临床上主要用于治疗发生
L858R
和
Del19
突变的
NSCLCs
患者
。
但是随着药物治疗的进行，有
60
％的患者体内的
EGFR
激酶会发生继发的
T790M
突变，大大地降低了这一类药物的治疗效果
。
第二代
EGFR
‑
TKIs
主要有达克替尼
(Dacomitinib)
和阿法替尼
(Afatinib)
，其具有的“α
，
β
‑
不饱和酮”结构可以与野生型
(Wild
‑
type)
和发生
L858R、Del19
和
T790M
突变的
EGFR
激酶中的
Cys797
残基上的巯基发生不可逆的共价结合，从产生明显的抑制作用
。
但遗憾的是，这种强大的激酶抑制作用缺乏选择性，对野生型
EGFR
激酶的过度抑制会导致严重的毒性问题
(
如腹泻
、
恶心
、
呕吐
、
疲劳
、
皮疹等
)
，在很大程度上限制了这些化合物在临床上的使用
。
第三代
EGFR
‑
TKIs
的代表药物是奥希替尼
(Osimertinib)
，作为不可逆抑制剂对发生
L858R、Del19
和
T790M
突变的
EGFR
激酶产生优秀的抑制活性，但同时几乎不抑制野生型的
EGFR
激酶，表现出了更高的有效性和安全性
。
但遗憾的是，临床上长期使用奥希替尼后，患者体内的肺癌细胞的
EGFR
激酶会发生继发性的
C797S
突变，从而使奥希替尼的治疗作用降低，晚期非小细胞肺癌患者面临着无药可用的局面
。
因此开发结构新颖
、
对发生
L858R/T790M/C797S
或
Del19/T790M/C797S
突变的
EGFR
激酶能产生有效抑制的新型药物是国内外抗肿瘤药物研究重点领域
。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于设计并合成一种新型的含有2‑
氨基嘧啶结构的芳基席夫碱类化合物
。
体外药理活性结果显示，其对发生耐药突变的
EGFR(L858R/T790M/C797S)
和
EGFR(Del19/T790M/C797S)
激酶具有显著的抑制活性，并对非小细胞肺癌
A549
和
H1975
细胞系中显示了优秀的增殖抑制活性，表明该类化合物是新型的
EGFR
抑制剂并具有抗肿瘤的活性
。
[0005]本专利技术采用的技术方案是：一类含有2‑
氨基嘧啶结构的芳基席夫碱类化合物及其
药学上可接受的盐，具有如
(Ⅰ)
所示的结构通式：
[0006][0007]其中，
[0008]A
选自氢
、C1‑
C
10
烷基
、1
‑5个碳原子被氧原子或氮原子取代的
C1‑
C
10
烷基；
[0009]B
选自氢
、
羟基
、
巯基
、
氨基
、
羧基
、
氰基
、
醛基
、
卤素
、
烷基取代的酰胺
、
被单或双
C1‑
C6烷基取代的氨基
、C1‑
C6烷基酰氨基
、C1‑
C6烷基磺酰基
、C1‑
C6烷基酰基
、
氨基甲酰基
、C1‑
C6烷基亚砜基
、C1‑
C6烷基砜基
、
异羟肟酸基或异羟肟酸甲酯基；
[0010]R1选自氢
、
卤素
、NR2R3或
OR4；
[0011]R2和
R3可相同或不同，任选自氢
、C1‑
C
10
烷基
、
或包含1‑5个选自
O、S
或
N
的杂原子的
C1‑
C
10
烷基；
[0012]R4选自氢
、C1‑
C
10
烷基
、C3‑
C
10
环烷基
、C5‑
C
10
芳基或
C5‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一类含有2‑
氨基嘧啶结构的芳基席夫碱类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如
(I)
所示的结构通式
:
其中，
A
选自氢
、C1‑
C
10
烷基
、1
‑5个碳原子被氧原子或氮原子取代的
C1‑
C
10
烷基；
B
选自氢
、
羟基
、
巯基
、
氨基
、
羧基
、
氰基
、
醛基
、
卤素
、
烷基取代的酰胺
、
被单或双
C1‑
C6烷基取代的氨基
、C1‑
C6烷基酰氨基
、C1‑
C6烷基磺酰基
、C1‑
C6烷基酰基
、
氨基甲酰基
、C1‑
C6烷基亚砜基
、C1‑
C6烷基砜基
、
异羟肟酸基或异羟肟酸甲酯基；
R1选自氢
、
卤素
、NR2R3或
OR4；
R2和
R3相同或不同，选自氢
、C1‑
C
10
烷基
、
包含1‑5个选自
O、S
或
N
的杂原子的
C1‑
C
10
烷基；
R4选自氢
、C1‑
C
10
烷基
、C3‑
C
10
环烷基
、C5‑
C
10
芳基或
C5‑
C
10
芳杂环基，所述的烷基
、
环烷基
、
芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自卤素
、
氰基
、
硝基
、
羟基
、
三氟甲基
、
氨基
、C1‑
C8烷基或
C1‑
C8烷氧基
。L
选自
C1‑
C
10
烷基或杂烷基
、C3‑
C7环烷基或杂环烷基
、C6‑
C
10
元芳基或
C5‑
C
10
元杂芳基；其中杂烷基
、
杂环烷基和杂芳基包含1‑5个选自
N、O
或
S
的杂原子，并且
L
被1‑5个
R5取代；
R5选自氢
、
三氟甲基
、
羟基
、
卤素
、
硝基
、
酯基
、
氨基
、
氰基
、
醛基
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、
被卤代的
C1‑
C6烷基
、
被卤代的
C1‑
C6烷氧基
、
被单或双
C1‑
C6烷基取代的氨基
、C1‑
C6烷基酰氨基
、C1‑
C6烷基磺酰基
、C1‑
C6烷基酰基
、
或氨基甲酰基
。2.
根据权利要求1所述的一类含有2‑
氨基嘧啶结构的芳基席夫碱类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
A
选自
C1‑
C
10
烷基；
B
选自氢
、
羟基
、
氨基
、
羧基
、
氰基
、
卤素
、
氨基甲酰基
、
烷基取代的酰胺
、
被单或双
C1‑
C3烷基取代的氨基
、C1‑
C3烷基酰氨基
、C1‑
C3烷基磺酰基
、C1‑
C3烷基酰基
、C1‑
C3烷基亚砜基
、C1‑
C3烷基砜基
、
异羟肟酸基或异羟肟酸甲酯基；
R1选自卤素
、NR2R3；
R2和
R3相同或不同，选自包含1‑3个选自
O、S
或
N
的杂原子的<...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁实，陈烨，刘举，沈继伟，高子晔，祁瑞，胡自强，吴原羽，李宾，王欣，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：