EGFR抑制剂的制备及其应用制造技术

本发明专利技术公开一种含有多芳香环的作为EGFR激酶的临床突变体的选择性抑制剂，具体公开了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，其制备方法，含有该化合物的药物组合物，及其医药用途。及其医药用途。及其医药用途。

【技术实现步骤摘要】
EGFR抑制剂的制备及其应用


[0001]本专利技术涉及EGFR酪氨酸激酶抑制剂的化合物。
[0002]前景技术
[0003]EGFR(表皮生长因子受体，epidermal growth factor receptor)
‑
TKI(酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitor)作为一种小分子抑制剂，通过内源性配体竞争结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，从而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应，是肺癌治疗的主要靶点之一。
[0004]临床上，EGFR酪氨酸激酶抑制剂已被用于癌症的治疗，第一代可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和埃罗替尼。第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括来那替尼，达克替尼，阿法替尼，这些药物的结构中都含量有亲电的基团Michael受体。其中以阿法替尼为药物代表为例，烯丙酰胺结构对阿法替尼的抗肿瘤活性起着至关重要的作用，它作为Michael受体与EGFR上半胱氨酸残基(Cys797)的催化部位(新核的巯基)发生迈克尔加成反应，从而使激酶失活，不可逆地抑制酪氨酸激酶的活性，因而具有良好的耐爱性。研究者们通过培养抑制剂与受体的晶体，从分子水平上完全证明了这些共价键的存在，并且发现了阿法替尼通过与HER2的Cys 805以HER4的Cys 803作用进而强力抑制这些酶。在对野生型EGFR体外测试显示，阿法替尼在对野生型EGFR与L858R/T790M双突变型的抑制作用与吉非替尼、埃罗替尼以及拉帕替尼相比有着更好的效果。此外，阿法替尼对DER4的抑制作用高于拉帕替尼30倍。Osimertinib(奥希替尼，AZD9291)是第三代EGFR
‑
TKI靶向药，虽然其针对T790M突变导致的耐药具有较高的响应率，但患者也会出现耐药性(Clin CancerRes；21(17),2015)。2015年《Nature Medicine,21,560
–
562,2015》首次报道了15例患者AZD9291的耐药分析，其中获得第三种突变，即EGFR C797S突变是导致药物Osimertinib耐药的主要机制之一，约占40％。WO2021/133809专利中报道了一系列对EGFRC797S/T790M有抑制活性的化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
[0006][0007]其中，
[0008]可以选自环A可以选4
‑
12元的杂烷环、6元芳香环、5
‑
6元杂芳香环，所述4
‑
12元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
和N的杂原子或杂原子团；
[0009]X1，X2，X3，X4，X5，X6可以独立地选自N、CR6；
[0010]R2可以选C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6杂烷基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6杂烷基分别独立地任选被1、2或3个R
a
取代；
[0011]E可以选L1和L3分别独立地选自
‑
(CR7R8)
‑
、
‑
(CR7R8)2‑
、
‑
(CR7R8)3‑
、
‑
(CR7R8)4‑
、
‑
(CR7R8)5‑
、
‑
(CR7R8)6‑
；L2选自单键、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、C3‑6环烷基、苯基和5
‑
6元杂芳基，所述C3‑6环烷基、苯基、5
‑
6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个R
a
取代；
[0012]R1可以选H、D、F、Cl、Br、I，CN、OH、NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑6烷氨基、C2‑
C6烯氧基、SO
m
C1‑
C6烷基、SO
m
C2‑
C6烯基、SO
m
C3‑
C6环烷基、C2‑
C6炔氧基或者
‑
O
‑
C3‑
C6环烷基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑6烷氨基、C2‑
C6烯氧基、C2‑
C6炔氧基SO
m
C1‑
C6烷基、SO
m
C2‑
C6烯基、SO
m
C3‑
C6环烷基或者
‑
O
‑
C3‑
C6环烷基分别独立地任选被1、2或3个R
e
取代；
[0013]Z1、Z2可以选O、NH；
[0014]m可以选0，1，2，3，4，5或者6；
[0015]R3可以选H、D、F、Cl、Br、I，CN、NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑6烷氨基、C2‑
C6烯氧基、C2‑
C6炔氧基或者
‑
O
‑
C3‑
C6环烷基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑6烷氨基、C2‑
C6烯氧基、C2‑
C6炔氧基或者
‑
O
‑
C3‑
C6环烷基视情况经选自D、F、Cl、Br、I、OH、NR
c
R
d
、C1‑
C2烷基及C1‑
C2烷氧基之1至3个基团取代；
[0016]R4可以选H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基；
[0017]R5可以选H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基；
[0018]R6可以选H、C1‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，可以选自环A可以选4
‑
12元的杂烷环、6元芳香环、5
‑
6元杂芳香环，所述4
‑
12元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
和N的杂原子或杂原子团；X1，X2，X3，X4，X5，X6可以独立地选自N、CR6；R2可以选C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6杂烷基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6杂烷基分别独立地任选被1、2或3个R
a
取代；E可以选L1和L3分别独立地选自
‑
(CR7R8)
‑
、
‑
(CR7R8)2‑
、
‑
(CR7R8)3‑
、
‑
(CR7R8)4‑
、
‑
(CR7R8)5‑
、
‑
(CR7R8)6‑
；L2选自单键、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、C3‑6环烷基、苯基和5
‑
6元杂芳基，所述C3‑6环烷基、苯基、5
‑
6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个R
a
取代；R1可以选H、D、F、Cl、Br、I，CN、OH、NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑6烷氨基、C2‑
C6烯氧基、SO
m
C1‑
C6烷基、SO
m
C2‑
C6烯基、SO
m
C3‑
C6环烷基、C2‑
C6炔氧基或者
‑
O
‑
C3‑
C6环烷基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑6烷氨基、C2‑
C6烯氧基、C2‑
C6炔氧基SO
m
C1‑
C6烷基、SO
m
C2‑
C6烯基、SO
m
C3‑
C6环烷基或者
‑
O
‑
C3‑
C6环烷基分别独立地任选被1、2或3个R
e
取代；Z1、Z2可以选O、NH；m可以选0，1，2，3，4，5或者6；R3可以选H、D、F、Cl、Br、I，CN、NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C2‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁永宏，
申请(专利权)人：药雅科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：