芳香类制造技术

本发明专利技术公开了

【技术实现步骤摘要】
芳香类KRAS突变蛋白抑制剂的制备及其应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种新型
KRAS
抑制剂及其制备方法与用途
。

技术介绍

[0002]本专利技术通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为
KRAS
抑制剂
(
例如用于治疗癌症
)
的用途
。
[0003]RAS
代表一组紧密相关的
189
个氨基酸
(
分子量
21kDa)
的单体球状蛋白，其与质膜相关，并结合
GDP
或
GTPoRAS
作为分子开关
。
当
RAS
含有结合的
GDP
时，它处于静止或关闭状态，并且处于“非活动状态”。
响应细胞暴露于某些促进生长刺激时，
RAS
被诱导将其结合的
GDP
转换成
GTP。
与
GTP
结合后，
RAS
被“打开”，并且能够与其它蛋白
(
其“下游目标”)
相互作用和激活其它蛋白
。RAS
蛋白本身具有非常低的内在能力，无法将
GTP
水解回
GDP
，从而使其自身处于关闭状态
。
关闭
RAS
需要称为
GTPase
激活蛋白
(GAPs)
的外在蛋白，该蛋白与
RAS
相互作用并大大加快
GTP
向
GDP
的转化
。RAS
中影响其与
GAP
相互作用或将
GTP
转换回
GDP
的能力的任何突变都将导致蛋白质的活化时间延长，从而导致细胞信号延长，使其继续生长和分裂
。
因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的
RAS
信号可能最终导致癌症
。
[0004]在结构上，
RAS
蛋白包含一个
G
结构域，该结构域负责
RAS
的酶促活性
‑
鸟喋吟核背酸结合和水解
(GTPase
反应
)。
它还包含一个称为
CAAX
盒的
C
末端延伸，可进行翻译后修饰，并负责将蛋白质靶向膜
。G
结构域的大小约为
21
‑
25kDa
，它包含一个磷酸盐结合环
(P
‑
环
)。P
‑
环为核昔酸在蛋白质中结合的口袋，这是具有保守氨基酸残基
((
甘氨酸
12、
苏氨酸
26
和赖氨酸
16))
的结构域的刚性部分，对于核昔酸结合和水解至关重要
。G
域还包含所谓的
Switch I(
残基
30
‑
40)
和
Switch II(
残基
60
‑
76)
区域，这两个区域都是蛋白质的动态部分，由于它们在能够在静止和负载状态间转换，其通常被称为“弹簧负载
'
机制
。
关键相互作用是苏氨酸
35
和甘氨酸
60
形成的氢键，具有
GTP
的
Y
‑
磷酸酯，其分别使
Switch1
和
Switch2
区域保持其活性构象
。GTP
水解并释放出磷酸盐后，这两个松弛为非活性的
GDP
构象
。
[0005]RAS
亚家族最著名的成员是
HRAS
，
KRAS
和
NRAS
，主要是因为它们与多种类型的癌症有关
。RAS
的三个主要同工型
(HRAS
，
NRAS
或
KRAS)
基因中的任何一种突变都是人类肿瘤发生中最常见
。
发现人类肿瘤中约有
30
％携带
RAS
基因突变
o
值得注意的是，
KRAS
突变在
25
‑
30
％的肿瘤中检测到
。
相比之下，在
NRAS
和
HRAS
家族成员中发生的致癌突变率要低得多
(
分别为8％和3％
)。
在
P
环的残基
G12
和
G13
以及残基
Q61
处发现了最常见的
KRAS
突变
。G12C
是
KRAS
基因的频繁突变
(
甘氨酸
12
突变为半胱氨酸
)。
已经在大约
13
％的癌症发生，大约
43
％的肺癌发生以及大约
100
％的
MYH
相关性息肉病
(
家族性结肠癌综合征
)
中发现了这种突变
。
[0006]作为前沿靶点，
KRAS
突变蛋白受到了广泛关注
。
其中
Amgen
研发的
AMG
‑
510
于去年被
FDA
批准上市
。
近年来，其他公司申请了多项专利关于
KRAS
抑制剂，例如
W02016164675、W02016168540、WO2021141628、WO2022098625、WO2022087371、WO2020101736、WO2022109485、WO2022109487
和
WO2020146613。
因此，尽管已在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的治疗癌症的化合物和方法，例如通过抑制
KRAS、HRAS
或
NRAS
来治疗
癌症
。
本专利技术满足此需要并提供其他相关优势
。
[0007]简而言之，本专利技术提供了能够抑制
KRAS
突变的化合物，包括其立体异构体
、
药物可接受的盐
、
互变异构体和前药
。

技术实现思路

[0008]一种具有通式
(I)
所示的化合物
、
其立体异构体
、
可药用的盐
、
或异构体，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
(I)
所示化合物
、
立体异构体或可药用的盐，每个
L2在每次出现时独立地选自键
、OC0‑6烷基
、NHC0‑6烷基
、C1‑6烷基
、COC0‑6烷基或
SC0‑6烷基；每个
R1在每次出现时独立地选自
H、D、
卤素
、C1‑6烷基
、
‑
C2‑6烯基
、
‑
C2‑6炔基
、CN、OC1‑6烷基；每个
R1独立地可选地被
1、2、3、4、5
或6个选自氘
、
卤素
、
‑
C1‑6烷基的取代基取代或不取代；
n
为1‑3每个
X1，
X2，
X3在每次出现时独立地选自
N
，
CR3；每个
R3独立地选自
H、D、
氰基
、
卤素
、C1‑6烷基
、CN
；每个
R4独立地选自
H、D、C1‑6烷基
、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、CN、C3‑6碳环基
、3
‑
10
元杂环
、4
‑
10
元杂稠环；3‑8元杂环在每次出现时独立地包含
1、2、3
或4个选自
N、O、
或
S
的杂原子；每个
R
10
独立地可选地被
1、2、3、4、5
或6个选自氘
、
卤素
、C1‑6烷基
、
‑
C1‑6烷氧基
、
氧代
、OC1‑6烷基
、C3‑6碳环基
、3
‑
10
元杂环的取代基取代或不取代；
U
选3‑8元环烷基
、3
‑8元杂环烷基
、5
‑
12
元稠烷基
、5
‑
12
元稠杂环基
、5
‑
12
元螺环基
、5
‑
12
元螺杂环基
、
芳香基或者杂芳香基，每个杂环烷基
、
稠杂环基
、
螺杂环基
、
杂芳香基在每次出现时独立地包含
1、2、3
或4个选自
N、O、
或
S
的杂原子，其中所述环烷基
、
杂环烷基
、
螺环基
、
稠环基
、
稠杂环基
、
螺杂环基
、
芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个
G1所取代；
G1各自独立选自氘
、
氰基，卤素
、C1‑6烷基
、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、C3‑8环烷基或3‑8元杂环基
、C6‑
10
芳基
、5
‑
10
元杂芳香基
、
‑
OR5、
‑
OC(O)NR5R6、
‑
C(O)OR5、
‑
C(O)NR5R6、
‑
C(O)R5、
‑
NR5R6、
‑
NR5C(O)R6、
‑
NR5C(O)NR6R7、
‑
S(O)
i
R5或
‑
NR5S(O)
i
R6，其中所述烷基
、
烯基
、
炔基
、
环烷基
、
杂环烷基
、
芳香基
、
杂芳香基任选被1个或多个氘
、
氰基，卤素
、C1‑7烷基
、C2‑7烯基
、C2‑7炔基
、C3‑9环烷基或3‑9元杂环基
、C7‑
10
芳基
、6
‑
10
元杂芳香基
、
‑
OR8、
‑
OC(O)NR8R9、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)NR8R9、
‑
C(O)R8、
‑
NR8R9、
‑
NR8C(O)R9、
‑
NR8C(O)NR9R
10
、
‑
S(O)
i
R8或
‑
NR8S(O)
i
R9的取代基所取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9和
R
10
各自独立选自氢
、
氘
、
氰基
、
卤素
、C1‑6烷基
、C3‑8环烷基或3‑8元单环杂环基
、
单环杂芳香基或者苯基；且
i
为1或
2。2.
式
(II)
所示化合物
、
立体异构体或可药用的盐：
每个
L2在每次出现时独立地选自键
、OC0‑6烷基
、NHC0‑6烷基
、C1‑6烷基
、COC0‑6烷基或
SC0‑6烷基；每个
R1在每次出现时独立地选自
H、D、
卤素
、C1‑6烷基
、
‑
C2‑6烯基
、
‑
C2‑6炔基
、CN、OC1‑6烷基；每个
R1独立地可选地被
1、2、3、4、5
或6个选自氘
、
卤素
、
‑
C1‑6烷基的取代基取代或不取代；
n
为1‑3每个
X1在每次出现时独立地选自
N
，
CR3；每个
R3独立地选自
H、D、
氰基
、
卤素
、C1‑6烷基
、CN
；
Y1、Y2、Y3、Y4最多一个选自杂原子
N、O、S
，其他选自
CR3；每个
R3独立地选自
H、D、
氰基
、
卤素
、C1‑6烷基
、CN
；每个
R4独立地选自

【专利技术属性】
技术研发人员：梁永宏，
申请(专利权)人：药雅科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：