吡唑嘧啶衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了抑制酪蛋白激酶I(CKI)和/或白细胞介素‑1受体‑相关激酶1(IRAK1)的吡唑嘧啶衍生物以及它们的制造方法，包含它们的组合物以及其在治疗恶性疾病和失调的方法中的用途，以及治疗炎症性疾病和失调的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑嘧啶衍生物及其用途
本专利技术提供了吡唑嘧啶衍生物及其在治疗恶性疾病和失调的方法以及治疗炎症性疾病和失调的方法中的用途。背景酪蛋白激酶1家族(CK1或CKI)是在人类中具有六个成员(同种型)的丝氨酸/苏氨酸激酶：α、γ1、γ2、γ3、δ和ε。它们在长度以及N-末端序列(9-76个氨基酸)以及特别是C-末端(24-200个氨基酸)非催化结构域方面不同(SchittekandSinnberg,MolecularCancer2014,13:231)。CK1δ和CK1ε在它们的激酶结构域中98％相同，在它们的C-末端调节结构域中53％相同(FishKJetal.JBiolChem1995,270:14875-14883)。鉴于CK1底物磷酸化存在一些冗余性，大多数CK1亚型具有不同的生物学作用。广泛的CK1底物表明CK1家族成员参与多种细胞过程，从调节膜运输、胞质分裂、小泡转运、核糖体生物发生、DNA修复、信号转导途径、细胞凋亡，以及涉及昼夜节律(KnippschildUetal.CellSignal2005,17:675-689；CheongJKandVirshupDM.IntJBiochemCellBiol2011,43:465-469；ZempI,etal.JCellSci2014,127:1242-1253)。CK1α在细胞分裂期间的有丝分裂纺锤体形成以及DNA修复机制中发挥作用，并参与RNA新陈代谢(KnippschildUetal.CellSignal2005,17:675-689)。它通过持续降解内源性mTOR抑制物DEPTOR来促进mTOR的活化(DuanSetal.MolCell2011,44:317-324)。CK1α在Wnt/β-连环蛋白信号转导途径的调节方面有重要作用。本申请的专利技术人已经显示CK1α是β-连环蛋白破坏复合物的关键组分。当Wnt受体不参与时，CK1α在丝氨酸残基S45处将β-连环蛋白磷酸化，这是引发另一个激酶GSK3的磷酸化所必需的(Amitetal.GenesDev.200216:1066-1076)。β-连环蛋白在残基T41、S37和S33处被GSK3磷酸化，产生遍在化降解决定子(ubiquitinationdegron)，征募E3SCF-β-TrCP，引起β-连环蛋白的遍在化和降解(CleversHandNusseRCell2012,149:1192-1205)。本专利技术人进一步显示，小鼠肠上皮中CK1α的可诱导消融(ablation)触发大量的上皮Wnt应答，其令人惊讶地不改变肠内稳态，仅有很小的增强增殖并且没有肿瘤发生(Elyadaetal.Nature2011,470:409-413)。这与β-连环蛋白破坏复合物的其他组分例如APC的急性消融的结果是不同的，其引起稳态损失和肿瘤发生(O.J.Sansom,O.J.etal.GenesDev.2004,18:1385-1390)。本申请的专利技术人已经发现在CK1α消融之后稳态维持的原因是，平行于Wnt活化，CK1α消融诱导几个肿瘤抑制物途径，其中有DNA损伤应答(DDR)、细胞衰老和p53途径活化(ElyadaEetal.Nature2011,470:409-413,PribludaAetal.CancerCell2013,24:1-5)。鉴于这些抗肿瘤途径活化的底层分子机制仍然是难以捉摸的，专利技术人已经发现，CK1α消融不成比例地诱导微小的DNA损伤，没有ATM活化的迹象，表明CK1α诱导的DDR和p53活化可能要求罕见的分子机制(BurstainIetal，未发表)。另外，专利技术人已经发现，CK1α消融引起一种新型炎性反应的诱导，称为副炎症(parainflammation)，其局限于上皮，没有常见的炎症反应征兆(炎性细胞浸润、灼热、发红、肿瘤和疼痛)(PribludaAetal.CancerCell2013,24:1-5,LasryAandBen-NeriahY2015,TrendsinImmunology,Vol.36:217-228)。副炎症在抑制肿瘤发生时与WTp53活化协同作用，而在缺乏功能性p53时转变成肿瘤促进机制PribludaAetal.CancerCell2013,24:1-5，Aranetal.,GenomeBiol.2016Jul8；17(1):145)。鉴于已经确立的是CK1α是p53的主要调节物，专利技术人还发现的是，肠上皮中CKIδ和CK1ε的组合消融也引起p53活化，这可能与CK1α诱导的p53活化发生协同。IRAK1被鉴定为MDS、AML的某些子集以及三阴性乳腺癌的治疗靶点(GarrettW.Rhyasenetal,2013,CancerCell24,90-104,RhyasenGW,BolanosL,StarczynowskiDT,2013,ExpHematol.41:1005-7,ZhenNingWeeetal,2015,NATURECOMMUNICATIONS,6:8746)。IRAK1mRNA在～20-30％的MDS患者中过量表达，在所检查的大部分MDS骨髓样品中IRAK1蛋白显著地过量表达并且是超活化的。IRAK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其介导引发自Tol-样受体(TLR)和白细胞介素-1受体(IL1R)的信号。在受体活化之后，IRAK1变为磷酸化的，其然后导致TRAF6征募，引起NF-κB和JNK途径的TRAF6活化。MDS(或AML)中IRAK1过量表达和/或超活化的分子来源不是确定性的。据认为，即使在没有感染的情况下，MDS克隆中TLR或必需辅因子的过表达可能导致慢性IRAK1活化。靶向IRAK1的小分子抑制物(IRAK1/4抑制物，AmgenInc.)最初被开发用于自身免疫性和炎症性疾病。鉴于IRAK1在MDS中而不是在正常骨髓细胞中被超活化(即，磷酸化)，Starczynowski及其同事显示，IRAK抑制物治疗(IRAK1/4，Amgen)和IRAK1的敲低导致在体外和体内的MDS细胞增殖、祖细胞功能以及存活力的显著损害。Yu和同事显示，IRAK1过量表达通过NF-κB相关的细胞因子分泌赋予三阴性乳腺癌细胞(TNBC)生长优势，转移性TNBC细胞展现出IRAK1依赖性的增加，导致对IRAK1的遗传学和药理学抑制的高度易感性。紫杉醇处理TNBC细胞诱导强烈的IRAK1磷酸化、炎性细胞因子表达增加、癌症干细胞富集和对紫杉醇处理的获得性抗性。IRAK1的药理学抑制能够通过触发大量细胞凋亡来逆转紫杉醇抗性。还发现IRAK1是DEK转录靶点，对头颈部癌细胞的存活至关重要(AdamsAKetal.Oncotarget.2015,22；6(41):43395-43407)，也是治疗炎症和免疫相关疾病的潜在靶点(BahiaMSetal.CellSignal.2015Jun；27(6):1039-55)。专利技术人因此发现，本专利技术的化合物能够抑制IRAK1，IRAK1是在血液恶性肿瘤中起重要作用的NF-κB途径的重要上游调节物。一般说明本专利技术提供了具有通式(I)的化合物，包括其任何立体异构体或盐：其中R1和R2各自独立地选自H、直链或支链C1-C8烷基、直链或支链本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式(I)的化合物，包括其任何立体异构体或盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.04 US 62/200,846;2015.12.17 US 62/268,7501.具有通式(I)的化合物，包括其任何立体异构体或盐：其中R1和R2各自独立地选自H、直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5酰基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基，它们各自任选地被卤素、羟基、酯、醚、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基和酰胺的至少一个取代；或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成可任选地包含N、O、NH、C＝N、C＝O或SO2中的至少一个的4-7元饱和、不饱和或芳族环，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一个取代；R3和R4各自独立地选自H、直链或支链C1-C8烷基，它们任选地被卤素、羟基、烷氧基、C1-C15芳基，C3-C7杂芳基、酯和酰胺中的至少一个取代；或R1或R2与R3以及它们各自连接的碳原子和氮原子一起形成可任选地包含N、NH、O、C＝N、C＝O、SO2中的至少一个的4-7元饱和、不饱和或芳族环，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、羰基和卤素中的至少一个取代；R5和R8各自独立地选自H、卤素、直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C2-C8烯基、直链或支链C2-C8炔基；任选地被至少一个卤素取代；R6选自直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C2-C8烯基、直链或支链C2-C8炔基、C5-C10环烷基、饱和或不饱和的4-6元杂环基；任选地被直链或支链C1-C8烷基、C3-C7环烷基、4-6元杂环基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基、C1-C5烷基卤中的至少一个取代；R7选自直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C2-C8烯基、直链或支链C2-C8炔基；被C3-C7环烷基、4-6元杂环基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基、C1-C5烷基卤的至少一个取代。2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地选自H、直链或支链C1-C8烷基，它们任选地被卤素、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、酯、醚和酰胺的至少一个取代。3.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地选自H、直链或支链C1-C5烷氧基，它们任选地被卤素、羟基、酯和酰胺的至少一个取代。4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C5酰基，它们任选地被卤素、羟基、酯、醚和酰胺的至少一个取代。5.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地选自H、C5-C15芳基，它们任选地被卤素、羟基、酯、醚和酰胺的至少一个取代。6.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R4是H。7.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R3和R4是H。8.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R5选自H、Cl和直链或支链C1-C4烷基。9.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R5是H。10.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R8选自H、Cl和直链或支链C1-C4烷基。11.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R8是H。12.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R5或R8之一是H。13.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R1和R2的至少一个是H。14.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R6选自直链或支链C1-C8烷基、C5-C10环烷基、饱和或不饱和的4-6元杂环基；以及R7选自直链或支链C1-C8烷基，被C3-C7环烷基、4-6元杂环基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基、C1-C5烷基卤的至少一个取代。15.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R6选自直链或支链C1-C8烷基、C5-C10环烷基、4-6元饱和的杂环基。16.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R7是被C3-C7环烷基和羟基的至少一个取代的直链或支链C1-C8烷基。17.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R6选自直链或支链C1-C8烷基、饱和、不饱和或芳族的4-6元杂环基，它们各自任选地被直链或支链C1-C8烷基、C3-C7环烷基、卤素、羟基、CF3的至少一个取代。18.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R7是被至少一个C3-C7环烷基取代的直链或支链C1-C8烷基。19.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选地包含N、O、NH、C＝N、C＝O或SO2中的至少一个的4-7元饱和的环，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、羟基、卤素和氰基的至少一个取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊农·本内里艾，盖·布雷加，伊多·伯斯泰，瓦利德·门策尔，艾里特·思尼尔奥克利，约瑟夫·瓦卡，李丹素，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL