含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明专利技术还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明专利技术还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防艾滋病药物中的应用。

Phenylalanine derivative containing three azole ring and preparation method and application thereof

The invention relates to phenylalanine derivatives containing three azole rings and their preparation methods and applications. The compound has the structure shown by the formula I. The invention also relates to a pharmaceutical composition containing a I structural compound. The invention also provides an application of the above compounds and compositions containing one or more of these compounds in the preparation and treatment of AIDS drugs.

【技术实现步骤摘要】
含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
艾滋病(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome,AIDS)是主要由人类免疫缺陷病毒I型(HumanImmunodeficiencyVirusType1,HIV-1)引起的危害人类生命健康的重大传染性疾病。当前，临床应用的治疗艾滋病的药物依据作用靶标的不同，主要分为：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂以及融合抑制剂四大类。“高效抗逆转录疗法”(HighlyActiveAntiretroviralTherapy,HAART)在很大程度上延长了患者的生存时间，改善了患者的生存质量，但是耐药问题、药物毒副作用、潜伏感染以及长期服用药物的高额费用等问题大大降低了该疗法的功效，限制了该疗法的应用，进而迫使研究者研发新靶点、新机制、新结构的抗艾滋病药物。HIV-1衣壳是由Gag前体蛋白的一部分剪切得到衣壳蛋白单元以后组装形成的。未成熟的病毒粒子转变为成熟病毒粒子的过程中，衣壳蛋白装配成衣壳，将病毒RNA及与核相关的蛋白(逆转录酶、蛋白酶、整合酶等)包裹在内，形成成熟的HIV-1病毒粒子。成熟的病毒粒子方才具有传染性，可以进行病毒的下一轮复制。近年来，随着研究者对衣壳蛋白结构的深入了解，其晶体结构的相关信息也被陆续报道。因而，HIV-1的衣壳蛋白可以作为新的抗HIV-1的作用靶点。Pfizer公司通过化合物库的高通量筛选得到能显著抑制HIV-1复制的化合物PF-74，对其进行构效关系和机制研究表明，这类化合物通过结合HIV-1衣壳蛋白，进而干扰病毒的脱壳和形成感染颗粒的过程。尽管PF-74结构新颖、机制独特、靶点明确，但是，PF-74相对于目前已上市的抗HIV-1的药物疗效较低，活性在微摩尔级别。因此，研发更为高效的衣壳蛋白抑制剂成为近年来抗艾滋病药物研发领域中引人关注的方向。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法，本专利技术还提供上述化合物作为HIV-1衣壳蛋白抑制剂的活性筛选结果及其应用。本专利技术的技术方案如下：1.含有三唑环的苯丙氨酸衍生物含有三唑环的苯丙氨酸衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I所示的结构：其中，m＝0,1,2,3；n＝0,1,2,3；R1为：H、OH、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代苄基、三氟甲基、取代萘环、各种取代的六元杂环或各种取代的五元杂环；R2为：H、F、Cl、Br、CF3；R为：C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代萘环、取代芳砜、取代芳硫醚、取代芳亚砜、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。根据本专利技术优选的，n＝0，R1为OCH3，(1)m＝1，R为具有a-d通式的取代苯环；其中，R3为Cl、Me、CN、NO2；X为S、SO、SO2；(2)m＝0，R为Z基团，Z为齐多夫定去除叠氮后的基团，甲氧羰基取代的苯基，或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基团。根据本专利技术进一步优选的，含有三唑环的苯丙氨酸衍生物是下列化合物之一：本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。本专利技术中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。2.含有三唑环的苯丙氨酸衍生物的制备方法含有三唑环的苯丙氨酸衍生物的制备方法，步骤如下：以取代的Boc-L-苯丙氨酸为起始原料，在二氯甲烷溶液中，通过酰胺缩合反应与取代苯胺生成中间体B；然后中间体B溶解在适量二氯甲烷溶液中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体C；接着，中间体C与丙炔酸、丁炔酸、戊炔酸或己炔酸发生酰胺缩合反应得到带有炔片段的关键中间体D；最后，中间体D与叠氮化物在抗坏血酸钠与五水硫酸铜条件下，通过Cu(I)催化的叠氮-炔Husigen-Click环加成反应生成目标产物I。合成路线如下：试剂及条件：(i)取代苯胺，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃，室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iii)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺,二氯甲烷，0℃，室温；(iv)抗坏血酸钠，五水硫酸铜，水/四氢呋喃，叠氮化物，30-65℃。其中，n、m、R、R1、R2同上述通式I所示。所述的取代苯胺为N-甲基-4-氨基苯甲醚、N-甲基-4-氨基苯甲醇、N-甲基-4-氨基苯酚。所述的叠氮化物为取代苯环叠氮化物、取代萘环叠氮化物、取代芳砜、取代芳硫醚、取代芳亚砜、各种取代的六元杂环叠氮化物、各种取代的五元杂环叠氮化物、各种取代的六元并五元杂环叠氮化物、各种取代的六元并六元杂环叠氮化物、各种取代的五元并五元杂环叠氮化物、各种取代的苯并五元杂环叠氮化物或各种取代的苯并六元杂环叠氮化物。本专利技术所述的室温为20-30℃。根据本专利技术优选的，含有三唑环的苯丙氨酸衍生物的制备方法，具体步骤如下：(1)将起始原料A加入到二氯甲烷溶液中，然后冰浴条件下向此溶液中加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，搅拌0.5h；随后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺和取代苯胺，TLC监测，待反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取；分取有机层，加入1NHCl溶液，水相用乙酸乙酯萃取；合并有机层，加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂得到中间体化合物B的粗品；(2)将上步得到的粗品化合物B加入到二氯甲烷溶液中，然后向此溶液中加入过量三氟乙酸，室温条件下搅拌8-9h；然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH＝9，再加入二氯甲烷溶液萃取；合并有机层，饱和食盐水洗涤3次；无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离得到中间体C纯品；(3)将端基炔酸加入到的二氯甲烷溶液中，然后向此溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，冰浴搅拌1h；向此溶液中加入中间体C和N,N-二异丙基乙胺，撤去冰浴后，室温搅拌7-8h；反应毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取；分取有机层，加入1NHCl溶液，乙酸乙酯萃取；合并有机层，加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离得到中间体D纯品；(4)将关本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有三唑环的苯丙氨酸衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，具有通式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.含有三唑环的苯丙氨酸衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，具有通式I所示的结构：其中，m＝0,1,2,3；n＝0,1,2,3；R1为：H、OH、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代苄基、三氟甲基、取代萘环、各种取代的六元杂环或各种取代的五元杂环；R2为：H、F、Cl、Br、CF3；R为：C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代萘环、取代芳砜、取代芳硫醚、取代芳亚砜、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。2.如权利要求1所述的含有三唑环的苯丙氨酸衍生物，其特征在于，n＝0，R1为OCH3，(1)m＝1，R为具有a-d通式的取代苯环；其中，R3为Cl、Me、CN、NO2；X为S、SO、SO2；(2)m＝0，R为Z基团，Z为齐多夫定去除叠氮后的基团，甲氧羰基取代的苯基，或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基团。3.如权利要求1所述的含有三唑环的苯丙氨酸衍生物，其特征在于，是下列化合物之一：4.如权利要求1所述的含有三唑环的苯丙氨酸衍生物的制备方法，步骤如下：以取代的Boc-L-苯丙氨酸为起始原料，在二氯甲烷溶液中，通过酰胺缩合反应与取代苯胺生成中间体B；然后中间体B溶解在适量二氯甲烷溶液中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体C；接着，中间体C与丙炔酸、丁炔酸、戊炔酸或己炔酸发生酰胺缩合反应得到带有炔片段的关键中间体D；最后，中间体D与叠氮化物在抗坏血酸钠与五水硫酸铜条件下，通过Cu(I)催化的叠氮-炔Husigen-Click环加成反应生成目标产物I；合成路线如下：试剂及条件：(i)取代苯胺，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃，室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iii)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺,二氯甲烷，0℃，室温；(iv)抗坏血酸钠，五水硫酸铜，水/四氢呋喃，叠氮化物，30-65℃；其中，n、m、R、R1、R2同权利要求1的通式I所示；所述的取代苯胺为N-甲基-4-氨基苯甲醚、N-甲基-4-氨基苯甲醇、N-甲基-4-氨基苯酚；所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：展鹏，武高禅，刘新泳，李国雄，康东伟，俞霁，孙林，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37