一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，所述治疗骨癌的药物塞卡替尼化学名称为N‑(5‑氯‑1，3‑苯并二氧戊环‑4‑基)‑7‑[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙氧基]‑5‑[(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基]‑4‑喹唑啉胺,其化学式为C27H32ClN5O5，其结构式为：

Preparation method of drug for treating bone cancer

The present invention discloses a method for the preparation of secatinib, a drug for the treatment of bone cancer, and the chemical name of the drug for the treatment of bone cancer is N (5 chloride 1, 3 benzo and two oxygen amyl) 4 [2 (4 methyl 1 polymethylpiperazine) ethoxy 5 The chemical formula is C27H32ClN5O5, and its structure is:

【技术实现步骤摘要】
一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法所属
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法。
技术介绍
塞卡替尼(Saracatinib)是由阿斯利康公司研发的小分子Src酪氨酸激酶抑制剂。临床研究表明，一种治疗骨癌的药物塞卡替尼可通过抑制Src激酶在实体肿瘤形成过程中的过度表达，因而在骨癌、胃癌及胰腺癌等实体瘤的治疗中有着良好的应用前景。
技术实现思路
一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法；本专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的制备方法对于塞卡替尼的经济技术发展很有意义。为实现上述目的，本专利技术的技术方案实施如下：一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，所述治疗骨癌的药物塞卡替尼化学名称为N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺,其化学式为C27H32ClN5O5，其结构式为：制成所述治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将2,3-二羟基氯苯①与7-甲氧基-5-氧钠-4-氨基喹唑啉②在50%的氢氧化钠溶液存在下混合搅拌，发生烷基化反应，生成N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③；（2）将步骤（1）生成的N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③与甲二醇混合，在80%的浓硫酸存在下混合搅拌，迅速加热至一定温度，发生分子间的脱水反应，生成N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④；（3）将步骤（2）生成的N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④中加入催化剂，充分搅拌，并慢慢通入氯气，发生氯代反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤；（4）将步骤（3）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤在90%的盐酸存在下发生酸化反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥；（5）将步骤（4）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥与4-羟基-四氢-2H-吡喃⑦混合，加入催化剂，充分搅拌后加热至一定温度范围内，发生醚化反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧；（6）将步骤（5）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧与水、酸性溶液充分混合，在一定压强、一定温度下发生反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨；（7）将步骤（6）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨与（4-甲基-1-哌嗪基）乙烷⑩混合，在酸性溶液存在下迅速加热至一定温度，发生分子间的脱水反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑪，即治疗骨癌的药物塞卡替尼。所述步骤（2）中的反应温度为140℃。所述步骤（3）中的催化剂为氯化铁。所述步骤（5）中的催化剂三氧化二铝，反应温度为240～260℃。所述步骤（6）中的酸性溶液为40%的稀硫酸溶液，所述反应压强为2～3MPa，所述反应温度为175℃。所述步骤（7）中的酸性溶液为75%的硫酸溶液，所述反应温度为140℃。其化学反应式为：本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：本专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的制备方法对于塞卡替尼的经济技术发展很有意义。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步阐述。实施例1一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，制成所述治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将2,3-二羟基氯苯①（12g，1.26mol）与7-甲氧基-5-氧钠-4-氨基喹唑啉②（15g，1.31mol）在50%的氢氧化钠溶液（60ml）存在下混合搅拌，发生烷基化反应，生成N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③（21.87g，1.5mol）；（2）将步骤（1）生成的N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③（21.87g，1.5mol）与甲二醇（18.6g，1.42mol）混合，在80%的浓硫酸（80ml）存在下混合搅拌，迅速加热至140℃，发生分子间的脱水反应，生成N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④（31.97g，2.67mol）；（3）将步骤（2）生成的N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④（31.97g，2.67mol）中加入催化剂氯化铁，充分搅拌，并慢慢通入氯气，发生氯代反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤（25.58g，2.1mol）；（4）将步骤（3）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤（25.58g，2.1mol）在90%的盐酸（80ml）存在下发生酸化反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥（20.46g，1.89mol）；（5）将步骤（4）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥（20.46g，1.89mol）与4-羟基-四氢-2H-吡喃⑦（13.5g，1.5mol）混合，加入催化剂三氧化二铝，充分搅拌后加热至250℃，发生醚化反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧（27.17g，2.43mol）；（6）将步骤（5）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧（27.17g，2.43mol）与水（100ml）、40%的稀硫酸溶液（60ml）充分混合，在2.3MPa、175℃下发生反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨（21.46g，2.0mol）；（7）将步骤（6）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨（21.46g，2.0mol）与（4-甲基-1-哌嗪基）乙烷⑩（16.5g，1.74mol）混合，在75%的硫酸溶液（150ml）存在下迅速加热至140℃，发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，所述治疗骨癌的药物塞卡替尼化学名称为N‑(5‑氯‑1，3‑苯并二氧戊环‑4‑基)‑7‑[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙氧基]‑5‑[(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基]‑4‑喹唑啉胺,其化学式为C27H32ClN5O5，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，所述治疗骨癌的药物塞卡替尼化学名称为N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺,其化学式为C27H32ClN5O5，其结构式为：，其特征在于：制成所述治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将2,3-二羟基氯苯①与7-甲氧基-5-氧钠-4-氨基喹唑啉②在50%的氢氧化钠溶液存在下混合搅拌，发生烷基化反应，生成N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③；（2）将步骤（1）生成的N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③与甲二醇混合，在80%的浓硫酸存在下混合搅拌，迅速加热至一定温度，发生分子间的脱水反应，生成N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④；（3）将步骤（2）生成的N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④中加入催化剂，充分搅拌，并慢慢通入氯气，发生氯代反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤；（4）将步骤（3）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤在90%的盐酸存在下发生酸化反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥；（5）将步骤（4）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥与4-羟基-四氢-2H-吡喃⑦混合，加入催化剂，充分搅拌后加热至一定温度范围内，发生醚化反应，生成N-(5-氯-1，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王兆举，
申请(专利权)人：王兆举，
类型：发明
国别省市：河北,13