式Ⅰ化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］是烷基，环烷基，环烷基烷氧基，烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷基，氨基或氨基烷基； Ｒ↑［２］是氢，烷基或芳基； Ｒ↑［３］是氢，烷基或芳基； Ｒ↑［４］是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，吗啉基或硫代吗啉基，其中苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，吗啉基和硫代吗啉基任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：烷基，环烷基，卤素，烷氧基，氰基，三氟甲基，芳基，芳基烷基，芳氧基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基和噻唑基； Ｒ↑［５］是氢，烷基，芳烷基，环烷基烷基或氨基羰基烷基； 及其药用盐和酯； 并且其中不包括： Ｎ－（２，６－二甲基－４－嘧啶基）－苯磺酰胺； ２－氯－Ｎ－（２－甲基－４－嘧啶基）－对甲苯磺酰胺； Ｎ－（２－（二甲基氨基）－６－甲基－５－丙基－４－嘧啶基）－苯磺酰胺；和 ２，４，５－三氯－Ｎ－（２，６－二甲基－４－嘧啶基）－苯磺酰胺。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作11b-HSD1抑制剂(T2D)的新型嘧啶衍生物。本专利技术具体涉及式I化合物及其药用盐和酯， 其中R1是烷基，环烷基，环烷基烷氧基，烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷基，氨基或氨基烷基；R2是氢，烷基或芳基；R3是氢，烷基或芳基；R4是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，吗啉基(morpholyl)或硫代吗啉基(thiomorpholyl)，其中苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，吗啉基和硫代吗啉基任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代烷基，环烷基，卤素，烷氧基，氰基，三氟甲基，芳基，芳基烷基，芳氧基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基和噻唑基；R5是氢，烷基，芳烷基，环烷基烷基或氨基羰基烷基；并且其中不包括N-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺；2-氯-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-对甲苯磺酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-6-甲基-5-丙基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺；和2，4，5-三氯-N-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺。糖皮质激素(人的皮质醇，小鼠和大鼠的皮质甾酮)是一类重要的肾上腺类固醇，其调节许多代谢和体内平衡过程，并且形成响应应激的关键成分。糖皮质激素激活细胞内糖皮质激素受体和某些组织中的盐皮质激素受体；所述两类受体都是核转录因子。糖皮质激素对靶组织的作用不仅依赖于循环类固醇浓度和受体的细胞表达，而且依赖于决定糖皮质激素与活化形式的受体的接近程度的细胞内的酶。11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD′s)催化主要的活泼的11-羟基-糖皮质激素(人的皮质醇)和它们的不活泼11-酮代谢物(人的可的松)的相互转化。酶11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)使不活泼和活泼糖皮质激素互变，从而在细胞激动剂浓度的局部调节中起主要作用，并且因此在靶组织中激活皮质类固醇受体。在F.Hoffmann-La Roche的最新研究中，使用基因阵列技术分析了瘦和肥胖人的基因表达的差异，以确定可能与胰岛素抗性或变化的代谢有关的基因表达的特殊变化。该研究揭示，肥胖个体中脂肪组织中的11β-HSD1的mRNA被上调了大约2倍。此外，小鼠脂肪细胞中11β-HSD1的过表达导致内脏肥大和综合症-X状表型(Masuzaki H.等，Science.2001 Dec 7；294(5549)2166-70.)。总之，这些数据非常强烈地表明了11β-HSD1在肥胖的诱导和葡萄糖体内平衡的削弱及脂类参数中的重要作用。因此，这种酶的选择性抑制能够降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂类参数正常和/或降低肥胖受试者的体重。对人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一个药理学指示是通过使用生胃酮获得的，生胃酮是同时抑制11β-HSD1和相关酶11β-HSD2的抗溃疡药。生胃酮治疗导致胰岛素灵敏度的提高，这表明抑制11β-HSD1可以降低细胞皮质醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。11β-HSD1在许多组织中，包括肝、脂肪组织、血管平滑肌、胰和脑中表达。其活性取决于NADP(H)，并且与其底物的亲合力较低(与11β-HSD2比较)。组织中的11β-HSD1是均匀的，并且在纯化时是双向的，同时表现出11β-脱氢酶和11β-还原酶反应，其中脱氢酶活性稳定性较高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324页)。然而，当在完整细胞中测试酶活性时，11β-还原酶活性是主要的，其从惰性的11-酮形式再生活性糖皮质激素。这种糖皮质激素再生将有效增加细胞内糖皮质激素水平，从而放大糖皮质激素活性。正是这种升高的细胞皮质醇浓度可能导致肝葡萄糖生成增加、脂肪细胞分化和胰岛素抗性。11β-HSD1的抑制应当不仅减轻典型的综合症-X/糖尿病相关症状，而且还减少和没有主要的副作用。非特异性抑制剂生胃酮的研究突出了开发特异性11β-HSD1抑制剂的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很难容忍的，并且导致血压升高。相反，11β-HSD1的抑制应当具有相当的容忍性，因为11β-HSD敲除小鼠被证明是健康的，并且对肥胖或应激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997 Dec 23；94(26)14924-9)。类似地，通过饥饿，这些小鼠削弱了涉及糖异生的关键性肝脏酶的激活。另外，这些小鼠具有改善的脂类和脂蛋白分布曲线，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11β-HSD1抑制剂可能对于降低高血压(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003 July；112(1)83-90；Rauz S.等，QJM.2003 July；96(7)481-90)、提高认知(Sandeep TC.等，ProcNatl Acad Sci U S A.2004 Apr.27；101(17)6734-9)、或改善早老性痴呆相关的缺陷也是有利的。总之，11β-HSD1抑制可能是治疗糖尿病、肥胖和其它疾病症状的安全有效方法。式I化合物及其药用盐和酯是新型的，并且具有有价值的药理学性能。特别是，它们是11b-HSD1抑制剂(T2D)并且对相关的11β-HSD2酶具有选择性。因此，这种化合物是特异性11β-HSD1抑制剂(T2D)，代表一种通过调节靶组织(肝、脂肪组织)中活性糖皮质激素皮质醇的局部浓度，以例如降低血糖水平和使2型糖尿病患者脂类参数正常的方法。本专利技术的化合物可用于预防和/或治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。本专利技术的化合物还可用于预防和/或治疗高眼压、认知、早老性痴呆和/或神经退化。本专利技术的目的是式I化合物和它们的上述盐和酯本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备该化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐和酯，所述化合物、酯和盐用于预防和/或治疗疾病的用途，尤其是在摄食障碍、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的预防和/或治疗中的用途，所述化合物、酯和盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。本专利技术的化合物还可以与PPAR(α、γ、δ)激动剂、DHEA(脱氢表雄甾酮)、DPPIV抑制剂、胰岛素和/或脂酶抑制剂特别是orlistat组合。在本专利技术的说明书中，单独或组合的术语″烷基″表示含有1到8个碳原子的直链或支链烷基，优选含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选含有1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链或支链的C1-C8烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、异己基、异庚基和异辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。单独或组合的术语″环烷基″表示含有3到8个碳原子的环烷基环，优选含有3到6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基、甲基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、甲基-环己基、二甲基本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：K·阿姆雷因，D·洪齐格，B·库恩，A·迈韦格，W·奈德哈特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：
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