手性哌嗪酮衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种手性哌嗪酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：式(I)的带保护基团的乙醇胺发生氧化反应，得到式(II)的带保护基团的氨基乙醛；在醇溶剂中，式(II)的带保护基团的氨基乙醛与氨基酸酯在还原剂存在下的条件下发生还原氨化反应，得到式(III)的手性二胺衍生物，其中，还原氨化反应的温度为‑10℃‑0℃，氨基酸酯为L型的氨基酸酯或D型的氨基酸酯；在醇溶剂中，式(III)的手性二胺衍生物发生脱保护反应并成环，得到式(IV)的手性哌嗪酮衍生物；反应路线如下：

Synthesis of chiral piperazine derivatives

The present invention relates to a synthetic method of chiral piperazine derivatives, including the following steps: the oxidation reaction of ethanolamine with protective groups in formula (I), amino acetaldehyde with protective group in formula (II), amino acetaldehyde and amino acid ester with protective groups in the alcohol solvent (II) under the condition of the reductant presence. A chiral two amine derivative of formula (III) is obtained by the raw reduction ammonification reaction, in which the temperature of the reduction ammonification reaction is 10 degrees C 0, amino acid ester of amino acid ester L and D type amino acid ester; in alcohol solvent, the chiral two amine derivatives of formula (III) have deprotection reaction and ring, and the chiral piperazine derivatives of formula (IV) are obtained. Biology; the reaction route is as follows:

【技术实现步骤摘要】
手性哌嗪酮衍生物的合成方法
本专利技术涉及手性化合物合成
，尤其涉及一种手性哌嗪酮衍生物的合成方法。
技术介绍
哌嗪(式1)及其衍生物是非常有用的医药分子片段，而且被认为在药物分子的药效、药理方面起着非常重要的作用；比如在抗癌药物伊马替尼(Imatinib，式2)、抗生素环丙沙星(Ciproloxacin吗，式3)和抗帕金斯病药物吡贝地尔(Piribedil，式4)的分子中都存在取代的哌嗪结构，上述各分子的分子式如下：另外则有一些药物分子中含有手性的哌嗪结构或者哌嗪酮结构，如HIV抑制剂印地那韦(Indinavir，式5)含有手性的哌嗪结构，(-)-Nutlin-3(式6)含有哌嗪酮片段，上述各分子的分子式如下：WO2013050424报道了具有潜在治疗中枢神经或末梢神经的系列化合物，其关键的合成原料则是式7所示的手性哌嗪酮化合物：以上实例表明具有式(Ⅳ)所示的手性哌嗪酮衍生物是一类关键的手性药物中间体，开发其高效的合成方法具有现实意义，其中式(Ⅳ)如下：对于哌嗪环以及哌嗪衍生物的合成，文献有一些报道，但都局限于非手性哌嗪衍生物的合成；手性的不对称合成则较少。对于具有式(Ⅳ)所示的手性哌嗪酮衍生物消旋体的合成，早期的文献(US2700668，1952)是通过乙二胺、乙醛和氢氰酸反应来制备，该反应原料毒性高，工艺污染大，其反应路线如下：专利US2006/199817A1报道了通过乙二胺和2-溴丙酸甲酯在醇溶剂中加热来合成其消旋体，其反应路线如下：也有文献(AngewandteChemie,InternationalEdition,2015,54，179-183)报道用2-氯丙酸乙酯等，但收率都较低。对于式(Ⅳ)所示的手性甲基哌嗪酮不同异构体的合成，文献ChemicalCommunications,2012,48(71),8892-8894和专利WO2013/7371A2报道了动力学拆分的方法。式(Ⅳ)所示的手性哌嗪酮消旋体在5-10mol％的手性试剂(式14)的存在下，与式13所示的化合物发生一些列的选择性反应。R异构体反应较慢，最终以游离的形式存在较多，产物两种构型的选择性只有90/10；而S构型反应较快，较多的以酰胺的形式存在，产物酰胺两种构型的比例为79/21。以上方法虽然提供了一种新的尝试，但是结果并不理想，而且需要合成式14所示的手性试剂和式13所示的拆分试剂，实用性较低。文献Tetrahedron:Asymmetry2008，(19)1689-1697报道了以手性结构进行诱导来合成手性的哌嗪酮。文献中从化合物15开始，对其进行选择性的脱保护而得到两个不同构型的化合物16和17，后者可以选择性地诱导引入R取代基，形成两个不同构型的哌嗪酮。但是该法路线冗长，首先要多步骤合成化合物15，且化合物18，19要脱保护等。专利EP3144307A1也介绍了利用氨基酸与三元氮杂环的反应来制备其它手性的哌嗪酮。但该方法要用到恶臭的硫酚，而且关环收率也不高，只有42％，其反应路线如下：总之，现有的手性哌嗪酮的制备方法中存在原料毒性高，污染大，或者路线冗长效率低的缺点，目前还并未出现解决以上问题的方法。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种手性哌嗪酮衍生物的合成方法，其原料易得、成本低、操作安全、污染少、收率高、产物纯度和ee值均>99％。为实现上述目的，本专利技术采用了以下的技术方案：本专利技术提供了一种手性哌嗪酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：(1)式(I)的带保护基团的乙醇胺发生氧化反应，得到式(II)的带保护基团的氨基乙醛；(2)在醇溶剂中，式(II)的带保护基团的氨基乙醛与氨基酸酯在还原剂存在下的条件下发生还原氨化反应，得到式(III)的手性二胺衍生物，其中，还原氨化反应的温度为-10℃-0℃，氨基酸酯为L型的氨基酸酯或D型的氨基酸酯；(3)在醇溶剂中，式(III)的手性二胺衍生物发生脱保护反应并成环，得到式(IV)的所述手性哌嗪酮衍生物；反应路线如下：其中，保护基团X为苄氧羰基(Cbz基)或叔丁氧羰基(Boc基)；R为甲基、乙基、异丙基、异丁基、羟乙基、苄基或对羟基苄基；R’为甲基、乙基或异丙基。进一步地，在步骤(1)中，氨基酸酯为丙氨酸甲酯、丙氨酸乙酯、缬氨酸甲酯、缬氨酸乙酯、亮氨酸甲酯、亮氨酸乙酯、异亮氨酸甲酯、异亮氨酸乙酯、苯丙氨酸甲酯、苯丙氨酸乙酯、酪氨酸甲酯或酪氨酸乙酯。优选地，氨基酸酯为L型的丙氨酸甲酯或D型的丙氨酸甲酯。进一步地，在步骤(1)中，采用TEMPO氧化反应体系进行氧化反应，反应温度为-10℃-10℃。优选地，反应温度为-5℃-0℃。TEMPO氧化反应体系条件最温和，而且环境友好，该反应常在较低温度下进行。进一步地，TEMPO氧化反应体系的反应溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙酸乙丙酯、THF中的一种与水的混合体系。优选地，反应溶剂为乙酸乙酯/水或乙酸乙丙酯/水。进一步地，在步骤(1)中，还可以采用琼氏氧化反应体系、二氧化锰氧化反应体系、DCC氧化反应体系、Swern氧化反应体系化或IBX氧化反应体系进行氧化反应。进一步地，在步骤(2)中，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)或雷尼镍。进一步地，在步骤(2)和步骤(3)中，醇溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇、正丁醇和正己醇等常用醇类溶剂中的一种或几种。优选地，醇为甲醇和/或乙醇。进一步地，在步骤(3)中，在Pd/C和氢气的作用下发生脱保护反应并成环，其中，反应温度为10-30℃。在步骤(2)中，反应需要控制温度在-10℃-0℃之间，以免醛基被直接还原成醇。步骤(2)可选择具有不同构型的氨基酸以得到手性二胺衍生物，当选择L型的氨基酸酯时，最终的目标产物为S构型，当选择D型的氨基酸酯时，最终的目标产物为R构型。在步骤(3)中，脱去保护基团后，氨基直接进攻酯基而关环得到目标产物，该反应通常在甲醇或乙醇等低碳醇溶剂中进行，而且反应较环保。进一步地，在步骤(2)之后和步骤(3)之后，还包括纯化产物的步骤。步骤(2)和步骤(3)得到的产物可以通过柱层析进行纯化。进一步地，在步骤(1)之前，还包括以下步骤：(S1)在有机溶剂中，乙醇胺在碱存在的条件下发生上保护反应，得到式(I)的带保护基团的乙醇胺；反应路线如下：其中，保护基团X为苄氧羰基或叔丁氧羰基。进一步地，在步骤(S1)中，保护基团X为苄氧羰基，其中上保护反应温度为0℃-25℃。进一步地，在步骤(S1)中，保护基团X为苄氧羰基时，上保护反应所使用的保护试剂为苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Z-OSu)或氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)。进一步地，在步骤(S1)中，碱为无机碱，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种。进一步地，在步骤(S1)中，碱为有机碱，有机碱为三乙胺、吡啶和二甲胺基吡啶中的一种或几种。进一步地，在步骤(S1)中，有机溶剂为四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、乙腈、甲苯和N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种。步骤(S1)的反应温度较低，该步骤的反应产物不需提纯即可用作下一步反应。进一步地，当保护基团为苄氧羰基(Cbz基团)时，在步骤(2)之前，包括以下步骤：(S1)在有机溶剂中，乙醇胺与含苄氧羰基的保护试剂在碱存在的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性哌嗪酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)式(I)的带保护基团的乙醇胺发生氧化反应，得到式(II)的带保护基团的氨基乙醛；(2)在醇溶剂中，式(II)的带保护基团的氨基乙醛与氨基酸酯在还原剂存在下的条件下发生还原氨化反应，得到式(III)的手性二胺衍生物，其中，所述还原氨化反应的温度为‑10℃‑0℃，所述氨基酸酯为L型的氨基酸酯或D型的氨基酸酯；(3)在醇溶剂中，式(III)的手性二胺衍生物发生脱保护反应并成环，得到式(IV)的所述手性哌嗪酮衍生物；反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种手性哌嗪酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)式(I)的带保护基团的乙醇胺发生氧化反应，得到式(II)的带保护基团的氨基乙醛；(2)在醇溶剂中，式(II)的带保护基团的氨基乙醛与氨基酸酯在还原剂存在下的条件下发生还原氨化反应，得到式(III)的手性二胺衍生物，其中，所述还原氨化反应的温度为-10℃-0℃，所述氨基酸酯为L型的氨基酸酯或D型的氨基酸酯；(3)在醇溶剂中，式(III)的手性二胺衍生物发生脱保护反应并成环，得到式(IV)的所述手性哌嗪酮衍生物；反应路线如下：其中，保护基团X为苄氧羰基或叔丁氧羰基；R为甲基、乙基、异丙基、异丁基、羟乙基、苄基或对羟基苄基；R’为甲基、乙基或异丙基。2.根据权利要求1所述的手性哌嗪酮衍生物的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述氨基酸酯为丙氨酸甲酯、丙氨酸乙酯、缬氨酸甲酯、缬氨酸乙酯、亮氨酸甲酯、亮氨酸乙酯、异亮氨酸甲酯、异亮氨酸乙酯、苯丙氨酸甲酯、苯丙氨酸乙酯、酪氨酸甲酯或酪氨酸乙酯。3.根据权利要求1所述的手性哌嗪酮衍生物的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，采用TEMPO氧化反应体系进行氧化反应，反应温度为-10℃-10℃。4.根据权利要求1所述的手性哌嗪酮衍生物的合成方法，其特征在于：在步骤(2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴生文，邹丽，吴磊，李文革，刘洪峰，彭立鹏，
申请(专利权)人：凯瑞斯德生化苏州有限公司，江西隆莱生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32