一种钆塞酸二钠配体杂质的制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种钆塞酸二钠配体杂质的制备方法和用途，本发明专利技术所述的钆塞酸二钠配体杂质如式1所示，其制备方法如下：

【技术实现步骤摘要】
一种钆塞酸二钠配体杂质的制备方法和用途
本专利技术属于药物合成
，具体而言，涉及一种制备钆塞酸二钠配体杂质的方法，以及在钆塞酸二钠配体(EOB-DTPA)质量控制方面的应用。
技术介绍
钆塞酸二钠(Gadoxeticaciddisodium，Gd-EOB-DTPA)，是德国先灵公司开发的具有肝脏特异性的钆螯合剂磁共振造影剂，用于肝脏病变的早期诊断，2008年7月美国FDA批准用于临床。它是由顺磁性钆离子与亲脂性的对乙氧基苄基二乙三胺五乙酸配体(EOB-DTPA)螯合而成，正常细胞选择性的吸收Gd-EOB-DTPA分子，明显提高组织的T1驰豫效率，有助于肝脏病灶的检出，特别能提高小的肝脏肿瘤的检出率，从而有助于肝脏病变的早期诊断和治疗。钆塞酸二钠分子结构中的配体EOB-DTPA，化学名称(4S)-4-(4-乙氧苯基)-3,6，9-三(羧甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸，是钆塞酸二钠配体，可与氧化钆进行络合得到钆塞酸二钠，其结构式如下：现有技术中，钆塞酸二钠配体EOB-DTPA的制备，采用S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐(式2化合物)与氯乙酸叔丁酯(式3化合物)反应得到氮上接五个乙酸叔丁酯的化合物，然后通过水解得到EOB-DTPA。其合成路线中需要在氮上接5个乙酸叔丁酯，而氯乙酸叔丁酯位阻较大，有空间位阻，因此容易反应不彻底得到中间体杂质式4和式5。现有技术中对钆塞酸二钠配体杂质的合成以及药理活性均未见报道。本专利技术发现，式4和5再进一步水解可以得到式1化合物，该化合物构成了钆塞酸二钠配体的杂质。本专利技术对该杂质进行了研究，利用其特点，对钆塞酸二钠配体以及成品中的该杂质进行控制，可以有效的解决钆塞酸二钠配体及成品的纯度问题。本专利技术在于制备高纯度的该配体杂质作为对照品，用于控制钆塞酸二钠的药品质量。
技术实现思路
本专利技术提供一种钆塞酸二钠配体杂质及其制备方法，以及其在药品检测中的应用。本专利技术钆塞酸二钠配体杂质杂质是钆塞酸二钠配体质量控制的必需品，能够有效鉴定钆塞酸二钠配体合成中产生的配体杂质，从而严格把控钆塞酸二钠的药品质量。专利技术人在合成钆塞酸二钠配体时发现，终产物中有一未知杂质，常规的纯化方法如重结晶，柱层析无法使其在终产品中完全去除，因此需要定制该杂质的合成路线和中间体控制方案。该杂质的存在对钆塞酸二钠用药质量和安全性影响较大。能否有效控制该配体杂质含量是钆塞酸二钠质量控制的关键。本专利技术最终通过以下技术方案成功地解决上述技术问题。本专利技术目的在于提供一种如式1所示的钆塞酸二钠配体杂质，其结构如下所示，本专利技术的另一个目的在于提供式1所示的钆塞酸二钠配体杂质的制备方法，其反应过程如下所示：具体的，本专利技术式1所示的所示的钆塞酸二钠配体杂质的制备方法，包括以下步骤：(a)将式2化合物用水溶清后，与式3化合物加入到溶剂中，并加入碱，加热条件下反应，得到式4和式5化合物，其中，式2化合物根据文献Inorg.Chem.1999,38,1134-1144报道的方法制备得到；其中，溶剂选自：95％乙醇、无水乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种；碱是三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；反应温度为50℃-回流；(b)将式4和式5化合物溶于溶剂中，并加入催化剂，加热条件下得到式1化合物，即钆塞酸二钠配体杂质；其中，溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种或几种；催化剂选自硫酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、甲醇钠、氢氧化钾中的一种或几种；反应温度为40℃-回流。本专利技术的制备方法中，优选地，步骤a中，溶剂选自四氢呋喃、叔丁醇、2-甲基四氢呋喃中的一种；碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种；反应温度为50-60℃；优选地，步骤b中，溶剂为选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种；催化剂选自氢氧化钾、甲醇钠、氢氧化钠中的一种；温度为50-60℃；进一步优选的，本专利技术的制备方法，包括以下步骤：(a)式4和5化合物的制备将50-200g式2化合物，加入到200-800g的四氢呋喃中，依次加入式3化合物35-150g和缚酸剂碳酸钾30-100g，加热升温至50～60℃，反应24-120h后，HPLC监测反应进程，反应完毕后，冷却至25-35℃，抽滤，加入15％食盐水搅拌均匀，萃取，取上层有机相，加入无水硫酸镁，搅拌20min后抽滤，滤液50℃减压浓缩至干得到式4和式5化合物粗品，粗品用乙酸乙酯溶清后，加入硅胶拌样，硅胶装柱，洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷，经硅胶柱层析梯度洗脱后得到式4和式5化合物。(b)式1化合物的制备将5-10g式4和式5化合物溶于50-100ml甲醇中，搅拌至溶液澄清，加入氢氧化钠，置于油浴锅内加热，控温50-60℃，反应24-48h，50℃减压浓缩至干，用水溶清后调pH至2-3经大孔吸附树脂(型号：XAD-1600)纯化，冻干，得到类白色固体，即为式1化合物。更进一步优选的，本专利技术的制备方法，包括以下步骤：(a)式4和5化合物的制备将100.0g式2化合物用250g饮用水溶清，依次加入800g四氢呋喃，435g式3化合物和320g碳酸钾，加热至50～55℃，保持该温度反应24h后，抽滤，加入260g15％食盐水，静置分液，取上层有机相，加入无水硫酸镁干燥，50℃减压浓缩得式4和5化合物粗品，用1.5W硅胶拌样，硅胶上柱，乙酸乙酯和正己烷体系梯度洗脱，得到式4化合物和式5化合物。(b)式1化合物的制备将5g式4和式5化合物溶于50mL甲醇中，搅拌下溶清，加入1.6g氢氧化钠，置于油浴锅内加热，控温50-55℃反应24h后，50℃减压浓缩至干，用30ml水溶清，加入25％硫酸调pH至2-3，经大孔吸附树脂(型号：XAD-1600)纯化，冻干，得到类白色固体，即为式1化合物。根据实施例之一，本专利技术的制备方法，包括以下步骤：(a)式4和式5化合物的制备将式2化合物(100.0g，0.29mol)用饮用水(250g)溶清，依次加入四氢呋喃(800g)，式3化合物(435g，2.89mol)和碳酸钾(320g，2.31mol)，加热至50～55℃，保持该温度反应24h后，降温至室温，抽滤，加入15％食盐水(260g)，静置分液，取上层有机相，无水硫酸镁干燥，50℃减压浓缩得式4和5化合物粗品，用硅胶(200-300目，350g)拌样，硅胶(200-300目，1050g)装柱，乙酸乙酯和正己烷体系梯度洗脱(20:1～1：1)，得到式4化合物约25g和式5化合物8g。(b)式1化合物的制备分别将式4(5g，7mmol)和式5化合物(5g，8mmol)溶于甲醇(50ml)中，搅拌下溶清，加入氢氧化钠(1.6g，0.04mol)，置于油浴锅内加热，控温50-55℃反应24h后，50℃减压浓缩至干，用水(30ml)溶清，加入25％硫酸调pH至2-3，经大孔吸附树脂(型号：XAD-1600)纯化，冻干，得到类白色固体1.8g，即为式1化合物。本专利技术还进一步包括下列式4或式5化合物，以及式4和式5化合物在制备式1化合物中作为中间体的应用。本专利技术的另一个目的在于提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式1所示的钆塞酸二钠配体杂质：

【技术特征摘要】
1.一种如式1所示的钆塞酸二钠配体杂质：2.权利要求1所述杂质的制备方法，其反应过程如下：3.权利要求2所述的制备方法，包括以下步骤：(a)将式2化合物用水溶清后，与式3化合物加入到溶剂中，并加入碱，加热条件下反应，得到式4和式5化合物；其中，溶剂选自：95％乙醇、无水乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种；碱是三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；反应温度为50℃-回流；(b)将式4和式5化合物溶于溶剂中，并加入催化剂，加热条件下得到式1化合物；其中，溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种或几种；催化剂选自硫酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、甲醇钠、氢氧化钾中的一种或几种；反应温度为40℃-回流。4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，溶剂选自四氢呋喃、叔丁醇、2-甲基四氢呋喃中的一种；碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种；反应温度为50-60℃；步骤b中，溶剂为选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种；催化剂选自氢氧化钾、甲醇钠、氢氧化钠中的一种；温度为50-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：琚洋洋，夏荣，程寿玲，吴金韦，
申请(专利权)人：上海司太立制药有限公司，江西司太立制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31