能够形成药物包封微球的在N末端上官能化的氨基酸衍生物制造技术

在此描述的是以以下马库什化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、以及(VI)为特征的化合物和组合物，其中至少一个末端氨基进一步通过携带具有(i)、(ii)、或(iii)类型的基团进行官能化。这类化合物是通过使一个末端或内部氨基与携带亲脂性基团的环氧化物、丙烯酸酯、或醛反应来获得。所得到的氨基酸、肽、多肽‑脂质(在本申请中命名为“APPL”)被认为适用作药物递送系统，包括核苷酸递送至细胞。式(i)、(ii)、以及(iii)为：

An amino acid derivative capable of forming a drug entrapment microsphere at the N terminal

This description is in the following Markush chemical formula (I), (II), (III), (IV), (V), and (VI) for the compounds and compositions characteristics, wherein at least one amino terminal further by carrying with (I), (II), or (III) type the group functionalized. These compounds are obtained by reacting an end or internal amino group with an epoxide, acrylate, or aldehyde with a lipophilic group. The amino acids, peptides, peptide lipid (in this application named \APPL\) is considered suitable as drug delivery systems, including nucleotide delivery to cells. Formula (I), (II), and (III) are:

【技术实现步骤摘要】
能够形成药物包封微球的在N末端上官能化的氨基酸衍生物本申请为中国专利技术专利申请(申请日为2012年10月26日、申请号为201280064668.1(PCT申请号为：PCT/US2012/062222)、专利技术名称为“能够形成药物封装微球的在N末端上官能化的氨基酸衍生物”)的分案申请。相关申请本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2011年10月27日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/552,423的优先权，该临时专利申请通过引用并入本文。政府支持本专利技术是根据由美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的批准号R37EB000244在政府支持下进行的。政府对本专利技术享有一些权利。专利技术背景梅洛(Mello)和法耶(Fire)在1998年报道了经由RNA干扰(RNAi)使基因沉默的能力。参见法耶等人，自然(Nature)(1998)391:806-811。从那以后，科学家们纷纷利用由靶向基因敲除(knockdown)驱动的巨大治疗潜力。这一点通过以下事实得到证实：人类中的小干扰RNA(siRNA)介导的RNAi的第一个报道仅在该现象描述于秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)中之后十二年被报道。参见戴维斯(Davis)等人，自然(2010)464:1067-1070。众所周知，遗传药物的开发因不能有效地体内递送核酸而被减缓。当未受保护时，注射到血流中的遗传物质可以被DNA酶和RNA酶降解，或者，如果未被降解，那么该遗传物质可以刺激免疫应答。参见，例如，怀特海德(Whitehead)等人，药物发现自然评论(NatureReviewsDrugDiscovery)(2009)8:129-138；罗宾斯(Robbins)等人，寡核苷酸(Oligonucleotides)(2009)19:89-102。完整的siRNA然后必须进入胞质溶胶，其中反义链并入到RNA诱导的沉默复合物(RISC)中(怀特海德同上)。RISC与互补mRNA序列缔合并且降解这些互补mRNA序列，从而防止靶mRNA翻译成蛋白质，即，使该基因“沉默”。为了克服递送中的困难，核苷酸已经与多种各样的递送系统复合，这些递送系统包括聚合物、脂质、无机纳米颗粒、以及病毒。参见，例如，皮尔(Peer)等人，自然纳米技术(NatureNanotechnology)，(2007)2:751-760。然而，尽管来自呼吸道合胞病毒和肝癌治疗的正在进行的临床试验的数据很有前景(参见，例如，扎莫拉(Zamora)等人，美国呼吸与危重症监护医学杂志(Am.J.Respir.Crit.CareMed.)(2011)183:531-538)，但是siRNA的临床使用仍然需要开发更安全和更有效的递送系统。为此，已经开发了许多脂质样分子，包括聚β-氨基酯和氨基醇脂质。参见，例如，PCT申请公开号WO2002/031025；WO2004/106411；WO2008/011561；WO2007/143659；WO2006/138380；以及WO2010/053572。氨基酸、肽、多肽-脂质(APPL)还已经被研究用于多种应用，包括用作治疗剂、生物表面活性剂、以及核苷酸递送系统。参见，例如，朱利亚尼(Giuliani)等人，细胞与分子生命科学(CellularandMolecularLifeSciences)(2011)68:2255-2266；池田(Ikeda)等人，当今医药化学(CurrentMedicinalChemistry)(2007)14:111263-1275；森(Sen)，实验医学和生物学进展(AdvancesinExperimentalMedicineandBiology)(2010)672:316-323；以及达曼(Damen)等人，控制释放杂志(JournalofControlledRelease)(2010)145:33-39。然而，仍然需要研究和开发具有改进特性的新的APPL系统，如新的和改进的APPL核苷酸递送系统。专利技术概述在此描述的是本专利技术的化合物和组合物，在具体实施方式中，这些化合物和组合物是以不同基团(如亲脂性基团)与氨基酸、线性或环状肽、线性或环状多肽、或其结构异构体的氨基或酰胺基的共轭为特征的，以提供本专利技术的化合物，在此被统称为“APPL”。这类APPL被认为适用于多种应用，例如，改进的核苷酸递送。示例性APPL包括但不限于，具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、以及(VI)的化合物、以及其盐，如在此所描述：其中m、n、p、R′、R1、R2、R3、R4、R5、R8、Z、W、Y、以及Z是如在此所定义，其条件是APPL包含具有化学式(i)、(ii)、或(iii)的基团的至少一种情况：其中：R′的每种情况独立地是氢或任选取代的烷基；X是O、S、NRX，其中RX是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或氮保护基团；Y是O、S、NRY，其中RY是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或氮保护基团；RP是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时的氧保护基团、当连接至硫原子时的硫保护基团、或当连接至氮原子时的氮保护基团；并且RL是任选取代的C1-50烷基、任选取代的C2-50烯基、任选取代的C2-50炔基、任选取代的杂C1-50烷基、任选取代的杂C2-50烯基、任选取代的杂C2-50炔基、或聚合物。在具体实施方式中，具有化学式(i)的基团表示具有化学式(i-a)的基团或具有化学式(i-b)的基团：在具体实施方式中，具有化学式(i-a)的基团是具有化学式(i-a1)的基团或具有化学式(i-a2)的基团：在具体实施方式中，具有化学式(i-b)的基团是具有化学式(i-b1)的基团或具有化学式(i-b2)的基团：在具体实施方式中，R1的至少一种情况是具有以下化学式的基团：其中L是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基、任选取代的杂亚炔基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基，并且R6和R7独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、以及氮保护基团；其条件是R6和R7的至少一种情况是具有以下化学式的基团：其中：R′的每种情况独立地是氢或任选取代的烷基；X是O、S、NRX，其中RX是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或氮保护基团；Y是O、S、NRY，其中RY是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或氮保护基团；RP是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物：

【技术特征摘要】
2011.10.27 US 61/552,4231.下式化合物：或其盐；其中：Q是O；R1的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、或化学式(iv)的基团，条件是至少一个R1是具有下式的基团L是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基或任选取代的杂亚炔基；R6和R7各自独立地是氢、氮保护基团，或具有化学式(iii)的基团，条件是R6或R7中至少一个是式(iii)的基团；R2的每种情况独立地是氢、氮保护基团、或具有化学式(iii)的基团；化学式(iii)是：条件是化学式(iii)不是化学式(i)或(ii)的基团：其中化学式(i)的每种情况独立地是化学式(i-a)或化学式(i-b)：其中：R′的每种情况独立地是氢或任选取代的烷基；X是O、S、NRX，其中RX是氢、任选取代的烷基或氮保护基团；Y是O；RP是氢或氧保护基团；并且RL是任选取代的C6-20烷基、任选取代的C6-20烯基、任选取代的C6-20炔基、任选取代的杂C6-20烷基、任选取代的杂C6-20烯基、任选取代的杂C6-20炔基。2.如权利要求1所述的化合物，其中R2的至少一种情况是H。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中各R1是具有化学式(iv)的基团。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中L是任选取代的亚烷基。5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中具有化学式(iv)的基团具有以下化学式：其中q在是1与50之间的整数，包含本数。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：及其盐，其中：p是1；以及各R1独立地为-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH3)2、其中R6和R7各自独立地为氢、氮保护基团，或具有化学式(iii)的基团，条件是R6或R7中至少一个是式(iii)的基团；以及条件是至少一个R1是下式的基团：7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自及其盐，其中p是1；以及条件是至少一个R2是具有化学式(iii)的基团。8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自或其盐。9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其盐，其中RL是任选取代的C6-20烷基。10.一种组合物，该组合物包含如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其盐，以及赋形剂。11.如权利要求10所述的组合物，其中该组合物是药物组合物、化妆品组合物、营养制品组合物或具有非医疗应用的组合物。12.如权利要求11所述的组合物，其中该具有非医疗应用的组合物是适用作食物组分、用于灭火、用于消毒表面、或用于油清理的乳液或乳化剂。13.如权利要求10所述的组合物，其中该组合物是药用组合物。14.如权利要求10所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y董，KT洛夫，RS兰格，DG安德森，D陈，Y陈，AJ维加斯，A阿拉比，Y张，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：美国,US