烯基取代的2,5‑哌嗪二酮和其在组合物中用于向个体或细胞递送药剂的用途制造技术

本文提供式(I)化合物和其盐，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烯基取代的2,5-哌嗪二酮和其在组合物中用于向个体或细胞递送药剂的用途相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年6月19日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/182,264的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文中。政府支持本专利技术在政府支持下在由美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的授权号R01-DE016516下进行。美国政府在本专利技术中享有一定权利。
技术介绍
经由RNA干扰(RNAi)使基因沉默的能力由梅洛(Mello)和法尔(Fire)于1998年报导。参见法尔等人,自然(Nature)(1998)391:806-811。此后，科学家便急于利用通过靶向基因敲落驱动的巨大治疗潜力。这通过人类中首次报导的小干扰RNA(siRNA)介导RNAi仅在秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)中描述的现象之后十二年报导的事实证实。参见戴维斯(Davis)等人,自然(2010)464:1067-1070。siRNA治疗剂的优势包括对于治疗无有效疗法的遗传病的高标靶选择性和特异性，和靶向当前认为“不可成药”的路径的潜力。siRNA治疗剂已对于治疗各种疾病，如肝癌、高胆固醇血症、难治性贫血或家族性淀粉样神经病变显示有前景的结果。但是，siRNA的高效递送仍为siRNA治疗剂开发中的挑战。由于与递送效率和毒性相关的问题，siRNA的临床使用需要更安全且更高效的递送系统。应理解，基因药物的开发由于不能在体内有效地递送核酸而减缓。当未受保护时，注射至血流中的基因材料可被去氧核糖核酸酶(DNAases)和核糖核酸酶(RNAases)降解，或如果不降解，那么基因材料可刺激免疫反应。参见例如怀特黑德等人,自然评论药物发现(2009)8:129-138；罗宾斯(Robbins)等人,寡核苷酸(2009)19:89-102。完整siRNA必须接着进入细胞溶质，其中反义链并入到RNA诱导的沉默复合体(RISC)中(怀特黑德等人,见上文)。RISC与互补mRNA序列缔合且降解所述序列，借此阻止将标靶mRNA翻译为蛋白质，即使所述基因“沉默”。为了克服递送中的困难，聚核苷酸已与多种传递系统，包括聚合物、脂质、无机纳米粒子和病毒复合。参见例如皮尔(Peer)等人自然·纳米技术(NatureNanotechnology),(2007)2:751-760。但是，不管来自治疗呼吸道合胞体病毒和肝癌的进行中的临床试验的有前景的数据(参见例如札摩拉(Zamora)等人,美国呼吸与危重病杂志(Am.J.Respir.Crit.CareMed.)(2011)183:531-538)，临床使用siRNA仍需要开发更安全且更高效的递送系统。为此目的，已开发许多脂质样分子，包括聚β-氨基酯和氨基醇脂质。参见例如国际PCT专利申请公开案WO2002/031025、WO2004/106411、WO2008/011561、WO2007/143659、WO2006/138380和WO2010/053572。也已研究将氨基酸、肽、多肽-脂质用于多种应用，包括用作治疗剂、生物表面活性剂和核苷酸递送系统。参见例如朱利亚尼(Giuliani)等人,细胞和分子生命科学(CellularandMolecularLifeSciences)(2011)68:2255-2266；池田(Ikeda)等人,当今医药化学(CurrentMedicinalChemistry)(2007)14:111263-1275；森(Sen),实验医学和生物学的发展(AdvancesinExperimentalMedicineandBiology)(2010)672:316-323；达门(Damen)等人,控制释放杂志(JournalofControlledRelease)(2010)145:33-39，WO2013/063468；WO2014/179562和美国公开案第2015/0140070号。此外，已发现氨基酸-脂质适用作信使RNA(mRNA)疗法的递送媒剂，所述疗法为治疗各种疾病，具体来说与一或多种蛋白质的缺乏相关的疾病的越来越重要的选项。参见例如美国公开案第2015/0140070号。但是，仍需要调查和开发新颖和改进的聚核苷酸递送系统，如相比于现有系统更高效和/或毒性较小的递送系统。
技术实现思路
本文描述式(I)的新颖烯基取代的2,5-哌嗪二酮：和其盐，其中RL的每一实例独立地为任选经取代的C6-C40烯基。此类化合物视为适用于多种应用，如改进的核苷酸递送。另外提供包含式(I)化合物、药剂(例如医药剂、诊断剂和/或聚核苷酸，如siRNA、mRNA或质体DNA)和任选地赋形剂(例如药学上可接受的赋形剂)的组合物(例如药物组合物)。另外提供使用组合物向个体(例如个体的肝、肺和/或脾)或细胞递送药剂和治疗和/或预防一系列疾病，如遗传病、增生性疾病、血液病、神经疾病、肝病、脾病、肺病、疼痛病况、精神病症、肌肉骨骼疾病、代谢病症、发炎疾病或自身免疫疾病的方法和试剂盒。不希望受任何特定理论束缚，认为如本文所述的组合物在某些实施例中适用于向个体(例如向个体的肝、肺和/或脾)或细胞递送药剂。此外，不希望受任何特定理论束缚，包括超过一个可经质子化以形成带正电的铵阳离子的氨基部分的式(I)化合物可非共价结合至包括带负电部分的药剂，如聚核苷酸，以形成复合物。此外，不希望受任何特定理论束缚，式(I)化合物包括四个RL烯基部分，其可帮助式(I)化合物和/或式(I)化合物与药剂的复合物穿过细胞膜或被细胞吸收。因此，在一个方面中，提供使用式(I)化合物或其盐，或包含式(I)化合物或其盐和药剂的组合物(例如药物组合物)来治疗或预防有需要的个体的疾病的方法。在某些实施例中，药剂为聚核苷酸。在某些实施例中，治疗疾病的方法包含向个体投与治疗有效量的包括医药剂的本文所述的药物组合物。在某些实施例中，预防疾病的方法包含向个体投与预防有效量的包括医药剂的本文所述的药物组合物。在某些实施例中，通过所述方法治疗或预防的疾病为遗传疾病、增生性疾病、血液病、神经疾病、肝病、脾病、肺病、疼痛病况、精神病症、泌尿生殖疾病、肌肉骨骼疾病、代谢病症、发炎疾病或自身免疫疾病。在某些实施例中，疾病为血液病，例如贫血。在某些实施例中，疾病为肝癌、高胆固醇血症、难治性贫血、家族性淀粉样神经病变或血友病。在某些实施例中，组合物包含红细胞生成素(EPO)作为药剂。在某些实施例中，待治疗或预防的疾病为贫血，且药剂为红细胞生成素(EPO)。在另一方面中，提供一种向个体(例如向个体的肝、肺和/或脾)、细胞或组织递送药剂的方法，包含向个体或细胞投与如本文所述的组合物。在某些实施例中，递送药剂的方法包含使细胞与包括药剂的本文所述的组合物接触。细胞可在体外或体内。在某些实施例中，相比于向非目标细胞递送药剂，选择性地向目标细胞递送药剂。在某些实施例中，相比于向非目标组织递送药剂，选择性地向目标组织递送药剂。在某些实施例中，方法增加药剂向个体或细胞的暴露。在某些实施例中，方法增加个体或细胞中的药剂的浓度。本专利技术的另一方面涉及试剂盒，其包含具有本文所述的式(I)化合物或组合物的容器。试剂盒本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.19 US 62/182,2641.一种式(I)化合物：和其盐，其中RL的每一实例独立地为任选经取代的C6-C40烯基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中RL的至少一个实例为正烯基部分。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中RL的至少一个实例独立地为任选经取代的C14-18烯基。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其中每个RL为相同基团。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中RL的至少一个实例仅包含顺式双键。6.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中RL的至少一个实例仅包含反式双键。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物，其中每个RL包含1、2或3个双键且无三键。8.根据权利要求1到5和7中任一权利要求所述的化合物，其中RL的至少一个实例包含2个顺式双键。9.根据权利要求1所述的化合物，其中RL的至少一个实例为下式的基团：其中：x为包括端点的4与20之间的整数；y为包括端点的1与20之间的整数；且R'的每一实例独立地为氢、任选经取代的C1-6烷基、卤素、经取代的羟基、经取代的巯基和经取代的氨基；其条件是所述基团包含不超过40个直链碳原子。10.根据权利要求9所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：11.根据权利要求10所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：12.根据权利要求11所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：13.根据权利要求1所述的化合物，其中RL的至少一个实例为下式的基团：其中：x为包括端点的4与20之间的整数；y为包括端点的1与20之间的整数；z1为1、2或3；且R'的每一实例独立地为氢、任选经取代的C1-6烷基、卤素、经取代的羟基、经取代的巯基和经取代的氨基；其条件是所述基团包含不超过40个直链碳原子。14.根据权利要求13所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：15.根据权利要求14所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：16.根据权利要求14所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：17.根据权利要求1所述的化合物，其中RL的至少一个实例为下式的基团：其中：x为包括端点的4与20之间的整数；y为包括端点的1与20之间的整数；z1和z2的每一实例独立地为1、2或3；且R'的每一实例独立地为氢、任选经取代的C1-6烷基、卤素、经取代的羟基、经取代的巯基和经取代的氨基；其条件是所述基团包含不超过40个直链碳原子。18.根据权利要求17所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：19.根据权利要求18所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：20.根据权利要求19所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：21.一种组合物，其包含：根据权利要求1到20中任一权利要求所述的化合物，或其盐；药剂；和任选地赋形剂。22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物适用于向个体或细胞递送所述药剂。23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述组合物为药物组合物、化妆品组合物、营养品组合物或具有非医学应用的组合物。24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述组合物为药物组合物。25.根据权利要求21到24中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物进一步包含胆固醇。26.根据权利要求21到25中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物进一步包含聚乙二醇化脂质。27.根据权利要求21到26中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物进一步包含磷脂。28.根据权利要求21到27中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·格里菲斯·安德森，J·R·多尔金，O·S·芬顿，K·J·考夫曼，R·L·麦克莱伦，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：美国,US