奥贝胆酸及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法，所述方法包括：以3α‑羟基‑6‑亚甲基‑7‑酮基‑5β‑胆烷酸为原料，采用Pd/C催化转移氢化还原体系在质子性溶剂中还原碳碳双键，采用碱溶液，进行构型翻转，再次用还原剂还原，经过三步合成得到奥贝胆酸。所述方法与现有技术相比，反应条件温和，在常温下就实现了生产，且操作简便，安全，未用到有毒的还原剂，能得到高纯度的奥贝胆酸，反应收率高，反应周期短，更适合工业化生产。

Preparation of aubbe cholic acid and its intermediate body

The present invention relates to a preparation method of OBE cholic acid and its inter body. The method comprises the following steps: using a 3 alpha hydroxyl hydroxyl alcohol 6 methylene glycol 7 ethyl acetate 5 beta naphthenic acid as a raw material, the reduction of carbon carbon double bonds in a proton solvent by Pd/C catalyzed transfer hydrogenation system and the use of alkali solution to reverse the configuration and redox again. After three steps, the synthesis of O - cholic acid was achieved. Compared with the existing technology, the reaction conditions are mild, the production is achieved at normal temperature, and the operation is simple, safe, and the toxic reductant is not used. The high purity of Austempered acid can be obtained. The reaction yield is high, the reaction cycle is short, and it is more suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
奥贝胆酸及其中间体的制备方法
本专利技术属于药物领域，涉及一种药物化合物的制备方法，具体涉及一种奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的制备方法。
技术介绍
奥贝胆酸(Obeticholicacid)，化学名称：3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸，结构式如下：奥贝胆酸是一种法尼酯X受体激动剂，其可通过活化法尼醇X受体，间接抑制胆酸生物合成过程中的限速酶细胞色素7A(CYP7A1)的基因表达，进而抑制胆酸合成，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病(NASH)。在2016年5月底，奥贝胆酸作为治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的治疗药物率先在美国批准，其对非酒精性脂肪性肝病(NASH)的适应症正在进行临床阶段。目前，对于奥贝胆酸的合成，主要存在两条合成工艺。专利WO02072598通过烷基溴化反应以及硼氢化钠还原反应来合成目标化合物，该路线使用到致癌剂六亚甲基膦酸酰胺作为还原剂，毒性较大，在后期去除不容易，即使经过纯化，在成品中也会有微量的有毒还原剂存在。而且在此合成方法中需要用到色谱柱纯化，不易放大操作，实现产业化困难，效率较低。由于此合成方法需要色谱柱纯化，所以最终的产品收率极低，只有12％-13％，造成生产成本较大。专利WO2006122977公开的制备工艺是以3α-羟基-6-亚甲基-7-酮基-5β-胆烷酸(式1)为原料，以氢气作为还原剂，在高温(100℃)条件下催化氢化，然后在70-105℃下经硼氢化钠还原制得奥贝胆酸。该制备工艺中的氢化操作繁琐，使用氢气进行高温高压催化氢化反应在工业上属于高度危险反应，存在燃烧爆炸的安全风险，且需建设单独的氢化车间，反应周期较长，存在较大的安全和能耗的风险，不利于产业化生产，整个路线的总收率也只有63.25％。以上的合成方法，需要用到毒性还原剂，收率低，或者需要高压反应，存在安全隐患，所以鉴于奥贝胆酸的药学价值，寻找一种能够安全的生产方式，易于产业化，降低生产生本，提高成品纯度将变得非常有意义。
技术实现思路
本申请的专利技术人进行了大量的实验，从工艺可行、成本合理、反应条件、能获得高纯度产品等多方面进行考虑，专利技术了一种新的合成方法，在由式1化合物反应生成式2化合物的关键过程中，应用了Pd/C催化转移氢化还原体系并且在质子性溶剂中反应，避免了危险的高温催化氢化反应，反应条件温和，且不需要单独的氢化设备和氢化车间。反应所需的周期较短，适合工业化生产，在合成中未用到有毒的溶剂，收率提高，生产成本降低，适合工业化生产。本专利技术第一个目的是提供一种奥贝胆酸中间体的制备方法，其采用的技术方案为：以3α-羟基-6-亚甲基-7-酮基-5β-胆烷酸(式1)为起始物料，在Pd/C催化转移氢化还原体系进行双键的还原反应，溶剂为质子性溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等或其混合物)，反应完成后过滤，滤液减压浓缩得到3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-24-胆烷酸(式2)。本专利技术的第二个目的是提供一种奥贝胆酸的制备方法，其采用的技术方案为：(1)以3α-羟基-6-亚甲基-7-酮基-5β-胆烷酸(式1)为起始物料，与Pd/C-NH4COOH还原体系或Pd/C-HCOOH还原体系进行双键的还原反应，溶剂为质子性溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等或其混合物)，反应完成后过滤，滤液减压浓缩得到3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-24-胆烷酸(式2)。(2)将式2化合物在氢氧化钠水溶液中加热回流反应，反应温度为20℃-30℃，反应时间2-4h。反应完成后加入稀盐酸至体系为酸性，然后用乙酸正丁酯萃取，减压浓缩得到3α-羟基-6β-乙基-7-酮基-5β-24-胆烷酸(式3)。(3)将式3化合物的氢氧化钠水溶液与金属氢化物硼氢化钠在75℃-105℃下进行还原反应，反应时间2-4h。反应完成后加入稀盐酸至体系为酸性，然后用乙酸正丁酯萃取，减压浓缩，降温搅拌析晶得到高纯度的奥贝胆酸(式4)。本申请方法相对于现有技术公开的方法是一种显著的改进：(1)就工艺的安全性方面，专利WO02072598方法通过烷基溴化反应以及硼氢化钠还原反应来合成目标化合物，该路线使用到致癌剂六亚甲基膦酸酰胺作为还原剂，毒性非常大，而本专利技术使用的溶剂均为常规溶剂，不涉及较大毒性。(2)专利WO2006122977方法以3α-羟基-6-亚甲基-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物1)为原料，以氢气作为还原剂，在高温(100℃)条件下催化氢化，然后在70-105℃下经硼氢化钠还原制得奥贝胆酸，使用氢气进行高温高压催化氢化反应在工业上属于高度危险反应，存在燃烧爆炸的安全风险。而本专利方法以3α-羟基-6-亚甲基-7-酮基-5β-胆烷酸(式1)为原料，通过Pd/C催化转移氢化还原体系，在质子性溶剂中常温反应即可得到奥贝胆酸中间体，工艺操作安全简单，未用到加压等危险性大的工艺步骤。(3)就工艺的产业化方面，专利WO02072598所报道的方法，其整个工艺过程中都需要柱层析纯化，且路线总收率只有12％-13％，成本较高，不适合产业化生产。专利WO2006122977方法需要建设单独的氢化车间，同时氢化设备也会限制产能的发展，不利于产业化生产。而本专利方法均采用常规反应条件，无需用到特殊设备，且整个过程操作简便，工艺总收率大幅提高，能达到81％，大大降低了成本。(4)就奥贝胆酸产品质量方面，专利WO02072598方法较难纯化，本方法最后能达到ELSD检测99.5％以上的高纯度产品，给产业化带来极大便利。附图说明图1示出了本专利技术实施例12中制备的式2化合物的1HNMR谱图。图2示出了本专利技术实施例12中制备的式3化合物的1HNMR谱图。图3示出了本专利技术实施例12中制备的式4化合物(即奥贝胆酸)的1HNMR谱图。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面，将对本专利技术的具体实施方式进行详细描述。显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。检测仪器核磁共振：在固定频率298.4K、300.3K或299.6K下，用BrukerTMDPX400或AV400仪器得到NMR波谱，以CDCl3或DMSO稀溶液操作。所有NMR波谱参考四甲基硅烷(TMSδH0、δC0)。所有偶合常数以赫兹(Hz)记录，多重性标注为s(单峰)和m(多重峰)。实施例1：式2的奥贝胆酸中间体化合物的合成在100mL的三口瓶中加入3α-羟基-6-亚甲基-7-酮基-5β-胆烷酸(5.50g，13.20mmol)，甲酸铵(1.66g，26.40mmol)和55mL乙醇，然后加入钯含量10％的湿Pd/C(0.55g)。常温反应3h。将反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液在50℃下减压浓缩，得到白色固体的式2化合物，5.48g，收率99.1％。实施例2：式2的奥贝胆酸中间体化合物的合成在100mL的三口瓶中加入3α-羟基-6-亚甲基-7-酮基-5β-胆烷酸(5.50g，13.20mmol)，甲酸(3.04g，66.00mmol)和55mL乙醇，然后加入钯含量10％的湿Pd/C(0.55g)。常温反应6h。将反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤本文档来自技高网...

【技术保护点】
式2的奥贝胆酸中间体的制备方法，所述方法包括使式1化合物在Pd/C催化转移氢化还原体系下，在质子性溶剂中还原碳碳双键得到式2化合物

【技术特征摘要】
1.式2的奥贝胆酸中间体的制备方法，所述方法包括使式1化合物在Pd/C催化转移氢化还原体系下，在质子性溶剂中还原碳碳双键得到式2化合物2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述Pd/C催化转移氢化还原体系为Pd/C-NH4COOH催化转移氢化还原体系或Pd/C-HCOOH催化转移氢化还原体系。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中所述质子性溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其中任意组合的混合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述质子性溶剂为甲醇或乙醇。5.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述质子性溶剂为乙醇。6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中所述的还原体系中钯的含量为5％-25％。7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述的还原体系中钯的含量为8％-15％。8.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述的还原体系中钯的含量为10％。9.奥贝胆酸的制备方法，所述方法包...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亮，张朴永，郭雷雷，靳银杰，王博，王立江，张云，
申请(专利权)人：昆明积大制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53