唾液酸转移酶抑制剂及其用途制造技术

在此揭示新颖的唾液酸转移酶抑制剂、组合物，及其用来制备与唾液酸转移酶活化相关疾病和/或症状(如癌症、免疫疾病或发炎疾病)的药品的用途。

Sialidase inhibitor and its use

Here we reveal novel sialic acid transferase inhibitors, compositions, and their use for the preparation of drugs related to the activation of sialic acid transferase related diseases and / or symptoms such as cancer, immune disease or inflammatory disease.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】唾液酸转移酶抑制剂及其用途相关专利技术参照本申请案主张2015年8月27日提出申请的美国临时申请案62/210,975的申请日，该案内容在此并入本文。专利技术背景1.
本揭示内容大致是关于唾液酸转移酶抑制剂的领域。在此，提出多种可抑制唾液酸转移酶的化合物。此外，本揭示内容亦提供抑制唾液酸转移酶的方法，和用以治疗涉及唾液酸化的疾病和/或症状的方法。2.相关技艺说明唾液酸含有多种抗原决定位，且已知其与诸如粘附和发炎作用等多种生物过程相关。再者，肿瘤细胞的恶性程度也与糖复合物(glycoconjugate)的唾液酸化多寡有关。近年来，亦有相关研究指出，唾液酸化和淋巴球活化及免疫功能的相关联。合成唾液酸化糖类时，是在唾液酸转移酶的催化下，使供体(即，胞苷单磷酸-唾液酸(cytidinemonophosphate(CMP)-sialicacid))上的唾液酸，转移至糖蛋白或糖脂质的近端(subterminal)糖上，上述反应可透过α2,6-键合连接至N-乙酰胺基半乳糖(N-acetylgalactosamine，GalNAc)或N-乙酰胺基葡萄糖(N-acetylglucosamine，GlcNAc)、透过α2,3-键合连接至半乳糖(galactose，Gal)或透过α2,8-键合连接至其他唾液酸以形成多唾液酸。由于唾液酸转移酶可影响多种不同的生理现象(如，发炎作用和癌症进程)，因此，本领域致力于发展有效的唾液酸转移酶抑制剂。过去几年间，本领域发展的唾液酸转移酶抑制剂主要着重于开发CMP类供体与受体的类似物，然而，仅有少部分的类似物能够穿透细胞膜，此一缺陷也阻碍了该多个类似物于生物和临床上的应用。有鉴于此，本领域亟需一种改良的唾液酸转移酶抑制剂，其不仅能够抑制唾液酸转移酶活性，亦具有膜穿透性；因此，该多个抑制剂能作为先导化合物，用以发展治疗与唾液酸化相关疾病和/或症状的医药品。
技术实现思路
本揭示内容至少一部分是基于意外发现特定的石胆酸(lithocholicacid)衍生物，能有效抑制唾液酸转移酶活性；因此，可利用该多个石胆酸衍生物作为先导化合物，开发能够治疗与唾液酸转移酶相关疾病和/或症状(例如，癌症、免疫疾病或发炎疾病)的医药品。因此，本揭示内容第一方式是提供具有下列式(1)结构的化合物：，及其药学上可接受盐类和溶合物，其中，n是1至4的整数；A、B和C分别是六员或七员饱和或未饱和碳环、高内酯(homolactone)或高内酰胺(homolactam)，其中所述的饱和或未饱和碳环、高内酯或高内酰胺可视需要而带有一或多个氟基或羟基取代基；X1是O或N；或者是，若R1不存在时，X1是氟基；R1是选自于以下群组中：无、H、R3是选自于以下群组中：甲基、甲氧基、RaCOOH、RaNH2、RaNHC(NH2)＝NH、RaSRb、或R3和与其相邻的碳原子及氮原子共同形成一五员杂环；Ra和Rb分别是H或C1-6烷基；R2是COOH、CH(COOH)COOH或COX2(CH2CH2O)mCH2CH2N3，X2是O或N，且m是1至4的整数；以及Ar是选自于以下群组中：H、在某些实施方式中，所述化合物为式(1-1)的化合物：其中，p是1至4的整数；以及Ar是选自于以下群组中：在其他实施方式，所述化合物为式(1-2)的化合物：，其中，X2是O或N；R3是选自于以下群组中：CH3、RaCOOH、RaNH2、RaNHC(NH2)＝NH、RaSRb、或R3和与其相邻的碳原子及氮原子共同形成一五员杂环；以及Ra和Rb分别是H或C1-6烷基。在某些实施方式中，所述化合物为式(1-3)的化合物：，其中R1是选自于以下群组中：在又一实施方式中，所述化合物为式(1-4)的化合物：其中，是一单键或双键；R3是选自于以下群组中：CH2OH、RaCOOH、RaNH2、RaNHC(NH2)＝NH、RaSRb、在某些实施方式中，所述化合物是式(1-5)的化合物：其中R3是CH2COOH或CH2CH2COOH。在其他实施方式中，所述化合物是式(1-6)的化合物：，其中，A、B和C分别是六员饱和碳环且带有至少一氟基取代基；X1是H、O或氟基，且其中当X1是氟基时，R1为无、H或以及R3是CH2COOH或在又一实施方式中，所述化合物为式(1-7)的化合物：其中X3是O或N。在某些实施方式中，所述化合物为式(1-8)的化合物：其中，X4是O或N；以及R4是H或OH。在又一实施方式，所述化合物是式(1-9)的化合物：因此，本揭示内容第二方式提供能够用以抑制唾液酸转移酶活性的组合物。所述组合物能够用以治疗与唾液酸转移酶活化相关的疾病和/或症状。所述组合物包含一有效量的式(1)化合物、其盐类或溶合物；以及一药学上可接受赋形剂。式(1)化合物的含量占药学组合物总重约0.1％至99％(重量％)。在某些实施方式中，式(1)化合物占药学组合物总重的至少约1％(重量％)。在特定实施方式中，式(1)化合物占药学组合物总重的至少约5％(重量％)。在另一些实施方式中，式(1)化合物占药学组合物总重的至少约10％(重量％)。在又另一些实施方式中，式(1)化合物占药学组合物总重的至少约25％(重量％)。依据某些较佳实施方式，所述药学组合物更包含一化疗药剂、一抗发炎剂或一免疫抑制剂。再者，本揭示内容第三方式是提供一种治疗与唾液酸转移酶活化相关疾病和/或症状的方法。所述方法包含施用本专利技术组合物至亟需治疗的个体，以减缓或减轻与所述疾病和/或症状相关的征状。在某些实施方式中，所述与唾液酸转移酶活化相关的疾病和/或症状可以是癌症、免疫疾病或发炎疾病。本揭示内容的一或多个实施方式，将详述于下文实施方式中。透过以下的详细说明与附随的权利要求书将可更了解上述本揭示内容的特征。【图式简单说明】为让本专利技术的上述与其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附图式的说明如下：图1为柱形图，其显示依据本揭示内容一实施方式，FCW34和FCW66对于MDA-MB-231细胞迁徙的影响；图2A是直线图，其显示依据本揭示内容一实施方式，FCW34对于抑制腹腔注射MDA-MB-231细胞的实验动物定量结果；图2B是直线图，其显示FCW34对于图2A实验动物肿瘤体积的影响；图3的柱形图显示依据本揭示内容一实施方式，借由SNA凝集素染色法测定生长于葡萄糖或果糖培养基中的PANC-1细胞，评估FCW34对于唾液酸转移酶的影响；图4为直方图，其显示依据本揭示内容一实施方式，FCW34对于抑制生长于葡萄糖或果糖培养基中的PANC-1细胞迁徙的影响；图5的照片显示依据本揭示内容一实施方式，FCW34对于注射生长于含葡萄糖或果糖PANC-1细胞的实验动物的影响，其中(A)为实验动物的生物荧光(bioluminescence)IVIS影像，以及(B)为肝脏切片组织染色的结果，所述肝脏切片是取自于生长于含葡萄糖或果糖培养基中的PANC-1细胞所造成的肿瘤病灶处；图6为依据本揭示内容一实施方式所示的FCW551对于PANC-1和LN细胞所产生的细胞毒性；图7为依据本揭示内容一实施方式所示的FCW551对于(A)PANC-1和LN细胞侵袭影响的柱形图；和(B)PANC-1和LN细胞迁徙影响的柱形图；图8A为折线图，其显示依据本揭示本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(1)结构的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.27 US 62/210,9751.一种具有式(1)结构的化合物：和其药学上可接受盐类或其溶合物，其中，n为1至4的整数；A、B和C分别是6或7饱和环或未饱和碳环(carboncyclicring)、高内酯或高内酰胺，其中饱和或未饱和碳环、高内酯或高内酰胺可视需要而带有一或多个氟基或羟基取代基；X1是O或N；或者是，X1是氟基，R1为不存在；R1是选自于以下所组成的群组中：无、H、R3是选自于以下群组中：甲基、甲氧基、RaCOOH、RaNH2、RaNHC(NH2)＝NH、RaSRb、或R3和与其相邻的碳原子及氮原子共同形成一五员杂环；Ra和Rb分别是H或C1-6烷基；R2是COOH、CH(COOH)COOH或COX2(CH2CH2O)mCH2CH2N3，X2是O或N，且m是1至4的整数；以及Ar是选自于以下群组中：H、2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物具有如式(1-1)的结构其中，p是1至4的整数；以及Ar是选自于以下群组中：3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，在式(1-1)化合物中，p是2且Ar是4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，在式(1-1)化合物中，p是3且Ar是5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物具式(1-2)的结构，其中，X2是O或N；和R3是选自于以下群组中：CH3、RaCOOH、RaNH2、RaNHC(NH2)＝NH、RaSRb、或R3和与其相邻的碳原子及氮原子共同形成一五员杂环；Ra和Rb分别是H或C1-6烷基。6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，在式(1-2)中，X2是O、R3是RaCOOH，和Ra是H。7.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，在式(1-2)中，X2是N、R3是RaCOOH，且Ra是H。8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物具有式(1-3)的结构，其中，R1是选自于以下群组中：9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物具式(1-4)的结构，其中，是一单键或双键；R3是选自于以下群组中：CH2OH、RaCOOH、RaNH2、RaNHC(NH2)＝NH、RaSRb、以及Ar是选自于以下群组中：H、10.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，该化合物具式(1-5)的结构，其中，R3是CH2COOH或CH2CH2COOH；以及Ar是H、11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物具式(1-6)的结构，其中，A、B和C分别是六员饱和碳环且带有至少一氟基；X1是H、O或氟基，且当X1是氟基时，R1为不存在；R1为不存在、H或以及R3是CH2COOH或12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物具式(1-7)的结构其中，X3是O或N。13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物具式(1-8)的结构，其中，X4是O或N；且R4是H或OH。14.如权利要求所述的化合物1，其特征在于，该化合物具式(1-9)的结构，15.如权利要求所述的化合物1，其特征在于，该式(1-1)至(1-3)化合物是一种唾液酸转移酶抑制...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文山，洪文俊，沈家宁，
申请(专利权)人：中央研究院，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71