本发明专利技术涉及药物合成领域。具体涉及IDO1抑制剂Epacadostat中间体4‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑3‑(4‑((2‑溴乙基)氨基)‑1,2,5‑噁二唑‑3‑基)‑1,2,4‑噁二唑‑5(4H)‑酮(VI)的制备方法。其特征是包括下列反应式，本发明专利技术的方法具有原料易得、反应条件温和等特点，有利于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
IDO1抑制剂Epacadostat中间体的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及IDO1抑制剂Epacadostat(I)中间体的制备方法。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase，简称IDO)是一种含有亚铁血红素的单体酶，其包含两种亚型，分别为吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indoleamine-2,3-dioxygenase1，简称IDO1)和吲哚胺2,3-双加氧酶2(Indoleamine-2,3-dioxygenase2，简称IDO2)。IDO能够催化色氨酸通过氧化反应转化成N-甲酰犬尿氨酸，当IDO过量表达时，会导致体内色氨酸大量降解和N-甲酰犬尿氨酸聚集。研究发现，IDO与多种疾病的发病机制密切相关，如：癌症、抑郁症、阿尔兹海默症等。Epacadostat(INCB-24360，I)，化学名为(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-(2-(氨基磺酰氨基)乙氨基)-3-甲肟基-1,2,5-噁二唑，由美国Incyte制药公司开发的一种选择性IDO1抑制剂，目前已有多个适应症进入了临床III期和II期研究，主要用于卵巢癌、黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌等治疗。其结构式如下：目前，文献报道的Epacadostat(I)的合成路线主要有如下几种：路线一(WO2015070007)：该路线以丙二腈为起始原料，经9步反应制得I，总体反应条件可控，但总收率仅为12.2％。另外，由于反应中使用价格较贵的N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛(XI)，导致生产成本较高。路线二(WO2015070007)：该路线如以氯磺酰异氰酸酯计，只需4步反应；但以化合物V计，总收率仅为12.1％。另外，氯磺酰异氰酸酯对呼吸道和皮肤有强烈刺激性，且毒性大，不利于劳动保护。路线三(US8796319)：该路线以丙二腈为起始原料，经14步反应制得I，工艺路线长，总收率为25.7％；另外，在第8步反应中，需要超低温操作和使用三溴化硼试剂，不利于工业化生产。路线四(WO2017124822)：该路线以丙二腈为起始原料，经7步反应制得I。路线虽然较短，但第5步使用的氮丙啶是一种剧毒、易燃试剂，不利于劳动保护；第6步需要高温微波反应，难以放大生产。综上所述，综合考虑原料成本、反应步骤、反应条件、工业化放大、以及劳动保护等因素，路线一具有综合优势，是一条工业化前景较好的工艺路线，但其也存在缺点，有待改进。
技术实现思路
本专利技术公开了Epacadostat(I)的关键中间体3-(4-((2-氨乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐(VIII)的制备方法。具体以3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(V)为原料，经还原胺化制得关键中间体VI，中间体VI是新化合物，VI再经叠氮基取代得到3-(4-((2-叠氮基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(VII)，最后经还原制得VIII。与路线一相比，本专利技术的工艺路线原料和试剂易得，价格便宜，成本较低，且易于工业化。本专利技术的中间体新化合物VI用下列方法制备：Epacadostat的关键中间体VIII的制备方法，包括：其中：X为氯、溴、碘或甲磺酰氧基；R为-CHO、-CH(OCH3)2或-CH(OCH2CH3)2。X优选溴；R优选-CH(OCH3)2或-CH(OCH2CH3)2；还原剂优选氰基硼氢化钠、三甲基硅烷或三乙基硅烷。还原剂更优选三乙基硅烷由化合物V制备化合物VI时，X优选氯、溴、碘或甲磺酰氧基(OMs)，更优选溴；R优选-CHO、-CH(OCH3)2或-CH(OCH2CH3)2，更优选-CH(OCH3)2或-CH(OCH2CH3)2；还原剂优选硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三甲基硅烷或三乙基硅烷，更优选三乙基硅烷。由化合物V制备化合物VI时，优选加入催化剂和反应溶剂。催化剂优选盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种或者任意两种的混合酸，更优选三氟乙酸；反应溶剂优选二氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六烷中的一种或任意两种的混合溶剂，更优选二氯甲烷；反应温度优选-5℃～50℃，更优选0℃～25℃；化合物V：还原剂：三氟乙酸(摩尔比)优选1:1:5～1:6:40，更优选1:2:10～1:4:20。由化合物VI制备化合物VII时，反应溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)或二甲亚砜(DMSO)中的一种或任意两种的混合溶剂，更优选N,N-二甲基甲酰胺；反应温度优选25℃～75℃，更优选45℃～55℃；化合物VI：叠氮化钠(摩尔比)优选1:1～1:2，更优选1:1～1:1.25。由化合物VII制备化合物VIII时，还原剂优选碘化钠/三甲基氯硅烷，反应溶剂优选甲醇或乙醇，反应温度要求不高，可以0℃～35℃。本专利技术还公开了一种制备Epacadostat(I)的方法，以化合物V为原料，经过还原胺化、叠氮基取代、还原、氨磺酰化、脱Boc、水解等6步反应制得化合物I其中化合物V可以丙二腈为起始原料，经过四步反应制得(可参考WO2015070007)。本专利技术提供的Epacadostat(I)的制备方法，当制得化合物V后，采用易得到的醛或缩醛(如2-溴-1,1-二乙氧基乙烷)通过还原胺化制得化合物VI，VI再与叠氮钠反应得到化合物VII，VII再经还原得到化合物VIII，这些关键反应具有原料易得、反应条件温和等优点。文献(WO2015070007)将化合物V与N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛反应得到化合物XII，XII再经脱Boc保护基得到化合物VIII，其中N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛不仅价贵，而且不易得到。具体实施方式实施例14-氨基-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(II)的制备将丙二腈(25.0g,378.4mmol)加入500mL三颈瓶中，加入水(75mL)，45℃加热搅拌溶解，再置于冰浴中，加入冰醋酸(21.6mL,378.4mmol)，冷却至0℃时，滴加NaNO2(28.7g,416.2mmol)溶于50mL水所得的溶液，加毕，于室温搅拌2小时左右(TLC监测反应完全)。0℃下，滴加NH2OH·HCl(65.7g,946.12mmol)溶于80mL水所得的溶液，并用NaOH溶液将反应液调pH至9～10，加毕，于室温反应4小时左右(TLC监测反应完全)；升温加热回流反应8小时左右(TLC监测反应完全)；停止加热，冷却，抽滤，45℃烘干得淡黄色固体39.1g，收率72.2％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.45(s,1H,-C＝N-OH),6.25(s,2H,Ar-NH2),6.17(s,2H,HO-N＝C-NH2).4-氨基-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳酰亚胺基氯(III)的制备将化合物II(32.0g,223.6mmol)加入1L三颈瓶中，依次加入水(200mL)、冰醋酸(76.7mL,1.34mol)和6mol/LHCl溶液(111.8mL,本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备中间体VI的方法，包括：
【技术特征摘要】
1.一种制备中间体VI的方法，包括：其中：X为氯、溴、碘或甲磺酰氧基；R为-CHO、-CH(OCH3)2或-CH(OCH2CH3)2。2.一种制备中间体VIII的方法，包括：其中X、R、的定义同权利要求1。3.权利要求1或2的方法，其中X为溴；R为-CH(OCH3)2或-CH(OCH2CH3)2；还原剂为氰基硼氢化钠、三甲基硅烷或三乙基硅烷。4.权利要求1或2的方法，由化合物V制备化合物VI时，加入催化剂和反应溶剂，催化剂为盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种或者任意两种的混合酸；反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或任意两种的混合溶剂；化合物V：还原剂：三氟乙酸的摩尔比为1:1:5～1:6...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱启华，何光超，董仲夏，单金曦，王俊杰，许可馨，徐云根，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。