一种二芳基亚砜及砜衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种二芳基亚砜及砜衍生物及其制备方法和应用。采用二碳酸二叔丁酯将1‑[2‑(2,4‑二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的游离仲胺基进行保护，再经控制性氧化反应，分别得到N‑保护的亚砜及砜衍生物，后经串联的脱保护、成盐步骤，得到1‑[2‑(2,4‑二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式‑1‑1)及1‑[2‑(2,4‑二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式‑1‑2)。本发明专利技术所述化合物有望在制备抗抑郁症、焦虑症、癫痫症、精神分裂症药物中得到应用。

Two aryl sulfoxide and sulfone derivative and preparation method and application thereof

The invention discloses a two aryl sulfoxide and sulfone derivative, and a preparation method and application thereof. The free secondary amides of 1 [2 (2,4 two methyl phenyl thionyl) phenyl] piperazine were protected by two TERT carbonate, and then the sulfone and sulfone derivatives protected by N were obtained by the controlled oxidation reaction. After the series of deprotation and salt formation, the 1 [2 two methyl benzene sulfonyl phenyl) piperazine hydrogen bromide was obtained. The acid salt (type 1 1) and 1 [2 2,4 (2,4 two methyl benzosulfonyl) phenyl] piperazine hydrobromide (type 1 1 2). The compounds of the invention are expected to be applied in the preparation of antidepressant, anxiety, epilepsy and schizophrenia drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种二芳基亚砜及砜衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种二芳基亚砜及砜衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
随着人们生活节奏的加快，工作压力的提高，很多人长期处于亚健康状态，各种精神类疾病如抑郁症、焦虑症等的患病率也随之显著增加。抑郁症分为轻度、中度、重度。其中，患有重度抑郁症的病者受到的危害程度最大，临床上表现为注意力不集中、行动迟缓、情绪失落且无快感、有轻生的想法等。重度抑郁症分布在世界各地，尤其在大城市的患病率较高。重度抑郁症的病人基数大，自杀率高，且具有高百分比的遗传特质，抑郁症给患者家庭带来了巨大的经济负担及精神压力。目前，临床针对抑郁症有以下几种治疗药物：传统三环类抗抑郁药(tricyclicantidepressants,TCA)、单胺氧化酶抑制剂(monoamineoxidaseinhibitors,MAOI)、以及近年来出现的一些新作用机制的药物，如选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRI)、选择性5-HT和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(serotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors,SNRI)、NE和特异性5-HT能抗抑郁药(noradrenergicandspecificserotonergicantidepressant,NaSSA)等。现有临床药物对大部分抑郁症患者有效，然而，仍有30-40％的患者对现有药物产生不应答，需要辅助抗抑郁药物治疗才能缓解抑郁症状。且传统抗抑郁药物普遍起效时间长，SSRIs作为一线药物具有其明显的治疗效果，但许多患者对其治疗产生不应答，且一般2-4周后才出现明显的药效。沃替西汀是抑郁症市场中一个成功的新药，由Lundbeck和Takeda公司联合研发并于2013年9月获美国FDA批准上市，用于重度抑郁症的治疗。沃替西汀是具有新颖的多作用模式机制的抗抑郁药物。其对5-HT转运体具有选择性抑制作用，对NE和多巴胺能神经元几乎没有影响，同时对5-HT1A受体具有激动作用，对5-HT1B受体具有部分激动作用，对5-HT3A、5-HT7及5-HT1D受体具有拮抗作用，属多作用模式(multimodal)药物，具有较好的安全性、耐受性和有效性。但是，沃替西汀在体内半衰期长达66小时，起效时间长，一般服药2周后达到血药稳态浓度(WorldJPharmacol,2015,4(1):17-30)，并有致恶心、呕吐及性功能障碍等副作用。因此其作为一种长期使用的药物存在隐患和不足。本专利技术通过对沃替西汀代谢通路的分析，设计并合成了相关氧化产物及衍生物，它们作为沃替西汀代谢产物及其类似物，具有治疗精神类疾病的有效性，并且有望在缩短起效时间、缩短体内半衰期、防止药物积蓄、提高稳定性等方面有所改善。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种如式-1的二芳基亚砜及砜衍生物，具体包括1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)及1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-2)。本专利技术的另一目的在于提供一种如式-1的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法。本专利技术的又一目的在于提供一种如式-1的二芳基亚砜及砜衍生物在制备抑郁症、焦虑症、癫痫症、精神分裂症等疾病的治疗药物中的应用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：本专利技术所述的如式-1所示的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，包括如下步骤1)将如式-2所示的沃替西汀氢溴酸盐溶于溶剂A中，加入碱A的水溶液，将pH调至9，水相用溶剂A萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸出溶剂，得到如式-3所示的沃替西汀游离碱；2)将如式-3所示的沃替西汀游离碱溶于溶剂B中，加入二碳酸二叔丁酯，25℃下反应1～3h，得到如式-4所示的4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；3)将如式-4所示的4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在溶剂C中分别采用控制性氧化法(1)和控制性氧化法(2)进行控制性氧化；其中，所述控制性氧化法(1)为采用1.1当量的氧化剂C，在0～5℃下进行反应，得到如式-5-1所示的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；所述控制性氧化法(2)为采用2.4当量的氧化剂C，在20～40℃下进行反应，得到如式-5-2所示的4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；4)将如式-5-1所示的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯或如式-5-2所示的4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于溶剂D中，加入氢溴酸，于50～70℃加热反应1～5h，再加入碳酸氢钠溶液调pH至2～3，室温下静置，析出白色晶体，于冰箱放置过夜，过滤，干燥，得产物如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐或如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐；制备路线如下所示：具体地，步骤(1)中所述的溶剂A可以但不限于是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯等，优选溶剂A是乙酸乙酯。碱A可以但不限于是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等，优选碱A是碳酸氢钠。所述的沃替西汀氢溴酸盐(式-2)和碱A的摩尔比是1:1～1.2，优选摩尔比是1:1.2。步骤(2)中所述的溶剂B可以但不限于是二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿等，优选溶剂B是二氯甲烷。所述的沃替西汀游离碱(式-3)和二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)的摩尔比为1:1～1.5，优选摩尔比为1:1.2。进一步地，优选反应时间为1h。步骤(3)中所述的溶剂C可以但不限于是二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿等，优选溶剂为二氯甲烷。氧化剂C可以但不限于是间氯过氧苯甲酸(mCPBA)，叔丁基过氧化氢(TBHP)，异丙苯过氧化氢(CHP)，优选氧化剂C为间氯过氧苯甲酸。所述的控制性氧化法(1)中4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4)和氧化剂C的摩尔比为1:1～1.3，优选摩尔比是1:1.1。所述控制性氧化法(2)中4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4)和氧化剂C的摩尔比为1:2～2.4，优选摩尔比是1:2.4。步骤(4)中所述的溶剂D可以但不限于是甲醇、乙醇等，优选溶剂D为乙醇。所述的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1)或4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-2)和氢溴酸的摩尔比为1:2～10，优选摩尔比为1:4。进一步地，优选反应温度为65℃，反应时间为2.5h。需要指出的是，本专利技术提供了如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，将上述化合物用碱碱化后，可得到相应的游离碱，该游离碱可与其它有机酸或无机酸形成药学上可接受的盐，因而药学上可接受的其它酸加成盐也包含在本专利技术之中。另外，本专利技术提供了如式-1-1所示的1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式‑1所示的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种如式-1所示的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将如式-2所示的沃替西汀氢溴酸盐溶于溶剂A中，加入碱A的水溶液，将pH调至9，水相用溶剂A萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸出溶剂，得到如式-3所示的沃替西汀游离碱；2)将如式-3所示的沃替西汀游离碱溶于溶剂B中，加入二碳酸二叔丁酯，25℃下反应1～3h，得到如式-4所示的4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；3)将如式-4所示的4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在溶剂C中分别采用控制性氧化法(1)和控制性氧化法(2)进行控制性氧化；其中，所述控制性氧化法(1)为采用1.1当量的氧化剂C，在0～5℃下进行反应，得到如式-5-1所示的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；所述控制性氧化法(2)为采用2.4当量的氧化剂C，在20～40℃下进行反应，得到如式-5-2所示的4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；4)将如式-5-1所示的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯或如式-5-2所示的4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于溶剂D中，加入氢溴酸，于50～70℃加热反应1～5h，再加入碳酸氢钠溶液调pH至2～3，室温下静置，析出白色晶体，于冰箱放置过夜，过滤，干燥，得产物如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐或如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐；制备路线如下所示：2.根据权利要求1所述的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的溶剂A为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、氯仿、二氯甲烷或甲苯；所述的碱A为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾；所述的沃替西汀氢溴酸盐和碱A的摩尔比是1:1～1.2；步骤2)中所述的溶剂B为二氯甲烷，乙酸乙酯或氯仿；所述的沃替西汀游离碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1.5。3.根据权利要求2所述的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹永，杜志博，刘聪，位文涛，王鹤然，曾文彬，
申请(专利权)人：中山万远新药研发有限公司，中山万汉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44