氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物及其制备方法、组合物与用途技术

本发明专利技术提供了一种氧杂双环[4.1.0]庚烷‑1‑羧酸衍生物及其制备方法、组合物与用途，属于医药技术领域。本发明专利技术所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷‑1‑羧酸衍生物对各受试菌的抗菌作用均显著高于反应前对应的氨基环己烯羧酸衍生物，而且能通过协同作用提高五倍子、石榴皮、虎杖、生地榆和柯子等植物提取物对伤寒沙门菌、福氏志贺氏菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌等多种细菌的抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物及其制备方法、组合物与用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物及其制备方法、组合物与用途。
技术介绍
医院感染是影响医院医疗质量的重要问题之一，抗菌药物在减少动物的疾病和死亡方面发挥了重要作用，它的发现和应用对人类和动物健康做出了重大贡献。然而，随着抗菌药物在全球范围内的频繁大量使用，细菌耐药性越来越严重，“超级细菌”的出现也成为世界难题，时刻威胁着生命的健康，因此，提高已有药物的抗菌活性，将会有助于改善细菌性感染患者的治疗效果。QuosdorfS等人指出(Molecules.2017Nov17；22(11).)，神经氨酸酶(neuraminidase)是流感病毒生命周期中的关键酶，也存在于部分细菌性病原体内，并且发现，神经氨酸酶抑制剂对霍乱弧菌神经氨酸苷酶(VCNA)有中度的抑制作用(IC50为114μM)，中国专利申请CN110840871A中公开了一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物，所述的对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环衍生物的组合物能通过协同作用而提高毛老虎、天星草、定心荣等植物的提取物对产气荚膜梭菌、厌氧消化链球菌、黏质沙雷氏菌等多种细菌的抑制作用，但其抗菌活性有待进一步提提高。植物提取物中富含有多种具有抗菌活性的成分，王万骞等人报道称(食品安全质量检测学报,2015,6(02):457-465.)五倍子、石榴皮、虎杖、生地榆与柯子经由索式提取法与超声提取法所得的提取物对多种细菌均具有一定的抗菌作用。但是，经过对现有技术中的检索并没有发现针对氨基环己烯羧酸类化合物中的烯键环氧化后能提高其抗菌活性并能与五倍子等植物的提取物产生协同抗菌作用的报道。因此，需要开发一种氨基环己烯羧酸类化合物，对其烯键环氧化后能提高其抗菌活性并能与五倍子等植物的提取物产生协同抗菌作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物及其制备方法、组合物与用途，所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物的抗流感病毒与抗菌作用均显著高于对应的的氨基环己烯羧酸衍生物，而且能与五倍子、石榴皮、虎杖、生地榆与柯子提取物产生协同的抗菌作用。为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案实现：一方面，本专利技术提供了一种氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物，所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物是选自：(3S,4R,5S)-3-乙酰氨基-4-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、甲基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5R)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3R,4S,5R)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4S,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、(3S,4R,5S)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、乙基(3S,4R,5S)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-3,4-二氨基-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、(3R,4S,5R)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、乙基(3R,4S,5R)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5R)-3-乙酰氨基-4-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(sec-丁氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-异丙基氧基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯和乙基(3S,4R,5S)-4-氨基-3-叠氮基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯中的一种。另一方面，本专利技术提供了所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物的制备方法，所述的方法是氨基环己烯羧酸衍生物与过氧乙酸在有机溶剂中进行反应制得；其中，所述氨基环己烯羧酸衍生物是选自：(3R,4R,5S)-5-乙酰氨基-4-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸、甲基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4S,5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3S,4S,5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸、(3R,4R,5S)-4,5-二氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸、乙基(3R,4R,5S)-4,5-二氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4,5-二氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸酯、(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸、(3S,4S,5R)-4,5-二氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物，其特征在于：所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物为：/n(3S,4R,5S)-3-乙酰氨基-4-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、甲基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5R)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3R,4S,5R)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4S,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、(3S,4R,5S)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、乙基(3S,4R,5S)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-3,4-二氨基-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、(3R,4S,5R)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、乙基(3R,4S,5R)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5R)-3-乙酰氨基-4-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(sec-丁氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-异丙基氧基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯和乙基(3S,4R,5S)-4-氨基-3-叠氮基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯中的一种。/n...

【技术特征摘要】
1.一种氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物，其特征在于：所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物为：
(3S,4R,5S)-3-乙酰氨基-4-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、甲基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5R)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3R,4S,5R)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4S,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、(3S,4R,5S)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、乙基(3S,4R,5S)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-3,4-二氨基-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、(3R,4S,5R)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、乙基(3R,4S,5R)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5R)-3-乙酰氨基-4-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(sec-丁氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-异丙基氧基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯和乙基(3S,4R,5S)-4-氨基-3-叠氮基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯中的一种。


2.一种如权利要求1所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述的方法为氨基环己烯羧酸衍生物与过氧乙酸在有机溶剂中进行反应制得氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述氨基环己烯羧酸衍生物为：
(3R,4R,5S)-5-乙酰氨基-4-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸、甲基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜志博，苏海娟，王浩然，杨衍秋，向飞，彭韪，
申请(专利权)人：中山万远新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44