克立硼罗的新晶型及其制备方法与用途技术

本发明专利技术提供了一种克立硼罗晶型以及含有该晶型的外用制剂，其特征在于，所述晶型的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图案的特征峰：20.8

【技术实现步骤摘要】
克立硼罗的新晶型及其制备方法与用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种克立硼罗的新晶型及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]克立硼罗(又称为Crisaborole、AN
‑
2728)是由Anacor Pharmaceuticals Inc开发的一种局部给药的含硼抗炎化合物，其抑制PDE4活性，从而抑制TNFalpha、IL
‑
12、IL
‑
23和其他细胞因子的释放。Crisaborole对牛皮癣、过敏性皮肤炎等皮肤病具有很好的治疗作用，于2016年12月14日获得美国FDA批准。
[0003]多晶型或者多晶现象是某些分子和分子组合物的特有性质，相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同晶体，而这些晶体具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一分子或分子组合物的不同晶型。
[0004]发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂学上可选用的原料型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。对于外用制剂而言，时军等人(广东药学院学报,2016,32(06):671
‑
674)指出，药物的理化性质与透皮速率常数之间有密切关系,如溶解度、分子质量、晶型等都可影响药物的透皮吸收性能。
[0005]现有技术中公开的克立硼罗晶型特征及其相关技术效果如下表所示。
[0006][0007][0008]如上表所示，现有技术中仅CN108366958A披露了相关晶型的透皮吸引情况，结果发现，由单一晶型分别与Oley alcohol或丙二醇制备得到的克立硼罗2％软膏48小时内对离体人cadaver皮肤的穿透量为68.047与82.212μg/cm2，均有待进一步提高。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的之一在于提供一种新的克立硼罗晶型及其外用制剂，所述晶型能显著提高外用制剂中克立硼罗的透皮吸收量。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术一方面提供了一种克立硼罗晶型，其特征在于，所述晶型的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图案的特征峰：20.8
°
、16.6
°
、22.6
°±
0.2
°
。
[0011]一方面优选的，本专利技术所述的晶型含有以下2θ值的X射线粉末衍射图案的特征峰：20.8
°
、16.6
°
、22.6
°
、27.9
°
、21.8
°
、24.9
°±
0.2
°
。
[0012]进一步优选的，本专利技术所述的晶型含有以下2θ值的X射线粉末衍射图案的特征峰：20.8
°
、16.6
°
、22.6
°
、27.9
°
、21.8
°
、24.9
°
、23.2
°
、27.8
°
、21.4
°
、17.7
°
、26.1
°±
0.2
°
。
[0013]最优选的，本专利技术所述的晶型的X
‑
射线粉末衍射图如附图1所示。
[0014]本专利技术另一方面提供了含有如前所述的克立硼罗晶型的外用制剂。
[0015]一方面优选的，本专利技术所述的外用制剂是选自乳膏剂、软膏剂中的一种。
[0016]另一方面优选的，本专利技术所述的外用制剂含有克立硼罗，丙二醇，硼酸，纯化水，丁基化羟基甲苯，甘油单酯和甘油二酯，石蜡与白矿脂。
[0017]进一步优选的，本专利技术所述的外用制剂含有克立硼罗2.00w/w％，丙二醇8.91w/w％，硼酸0.10w/w％，纯化水0.09w/w％，丁基化羟基甲苯0.10w/w％，甘油单酯和甘油二酯7.00w/w％，石蜡5.00w/w％，白矿脂76.80w/w％。
[0018]体外试验结果显示，当处方组成相同时，本专利技术所述的晶型的体外透皮吸收率显著高于现有技术中的最优晶型，而且此种优势在多种处方中均得以重现。
附图说明
[0019]图1本专利技术克立硼罗D型的PXRD图。
具体实施方式
[0020]实施例1晶型的制备与初步表征
[0021](1)溶剂的配制
[0022]取选自正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正己烷、环己烷、正丙醇、异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、乙醚、正辛醇、丙酮、四氢呋喃、正戊醇、新戊醇、乙腈、水中的两种不同且相互混溶的两种溶剂A与B混合，各种混合分别设1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1九个体积比。
[0023](2)重结晶的方法
[0024]采用常规方法进行重结晶。
[0025]取1g克立硼罗，用上述“实施例1(1)”的溶剂回流下配制成饱和溶剂，冷却，静置过夜，收集析出的固体。
[0026](3)初步表征
[0027]测定各种溶剂重结晶所得固体的熔点，排除熔程>2℃的固体并合并熔程有重叠的固体，结果如表1所示。
[0028]表1
‑1[0029][0030][0031](4)PXRD确证
[0032]仪器条件
[0033]帕纳科Empyrean锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60，荷兰帕纳科分析仪器有限公司)，Cu
‑
Kα辐射，波长配备Bragg
‑
Brentano High Definition。入射光路：发散狭缝1/8
°
，索勒狭缝0.04rad，避光框Mask 10mm，防散射狭缝1/2
°
；衍射光路：防散射狭缝P7.5；X射线样品台：旋转模式；扫描探测器：PIXcel1D
‑
Medipix3；X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2
‑
40
°
(2θ)，步长0.026
°
，净步长时间：36.465s。数据采集软件Data Collector，数据查看软件HighScore Plus。
[0034]结果
[0035]D型的XRD数据与图谱分别见表1
‑
2与图1。
[0036]表1
‑2[0037][0038][0039]实施例2含有克立硼罗晶型的外用制剂的制备
[0040]处方(即CN108366958A中的处方Z6)：克立硼罗2.00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种克立硼罗晶型，其特征在于，所述晶型的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图案的特征峰：20.8
°
、16.6
°
、22.6
°±
0.2
°
。2.根据权利要求1的晶型，其特征在于，所述晶型含有以下2θ值的X射线粉末衍射图案的特征峰：20.8
°
、16.6
°
、22.6
°
、27.9
°
、21.8
°
、24.9
°±
0.2
°
。3.根据权利要求2的晶型，其特征在于，所述晶型含有以下2θ值的X射线粉末衍射图案的特征峰：20.8
°
、16.6
°
、22.6
°
、27.9
°
、21.8
°
、24.9
°

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡梓晖，周汾禾，陈金凤，王浩然，杜志博，
申请(专利权)人：中山万远新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：