一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及其中间体的方法，包括下述步骤：将间羟基苯甲醛溶解于溶剂中，滴加哌啶，然后加入硼氢化钠，经后处理后，制得3‑（1‑哌啶甲基）苯酚；向3‑（1‑哌啶甲基）苯酚中加入3‑氯丙胺盐酸盐的备用液，制备中间体3‑[3‑（1‑哌啶甲基）苯氧基]丙胺；待反应结束后加入乙酰氧基乙酰氯进行反应制得最终产物盐酸罗沙替丁醋酸酯。本发明专利技术的盐酸罗沙替丁醋酸酯及其中间体的制备方法具有收率和质量稳定、质量可控、环境友好、成本低廉的特点，利于工业化生产。

A method for preparation of rothetidine hydrochloride and intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法
本专利技术涉及化合物制备
，具体涉及一种盐酸罗沙替丁醋酸酯及其中间体的新的制备方法。
技术介绍
盐酸罗沙替丁醋酸酯(roxatidineacetatehydrochloride)，化学名为2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐，由日本帝国脏器制药株式会社开发的组胺H2-受体阻滞剂。1986年日本首次上市，临床用于治疗消化道溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎等引起的上消化道出血，并用于麻醉前给药以预防吸入性肺炎。已有文献报道盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法：文献1（陈芬儿，《有机药物合成法》，第772-775页，1999年）报道了如下所示的盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法（见反应流程1）。反应流程1该方法以间硝基苯甲醛为起始原料，在水溶液中，以碳酸钙作为载体回流，经硫酸亚铁和亚硫酸氢钠还原制得中间体（A1），中间体（A1）经重氮化后，再水解制得间羟基苯甲醛（A），两步总收率为24%；中间体（A）在乙醇溶液中，硼氢化钠作用下，与哌啶反应制得中间体（B），收率为74.5%；中间体（B）在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并在氢化钠作用下，与N-溴代邻苯二甲酰胺成醚制得中间体（C），收率为78%；中间体（C）与乙醇酸在200℃条件下进行酰胺化反应，制得中间体（C1），粗品收率为91%；中间体（C1）与乙酸酐于100℃下酯化，再经硅胶柱纯化后，于三氯甲烷溶液中通入干燥的氯化氢气体成盐，制得盐酸罗沙替丁醋酸酯。文献2（US4293557A）公开的盐酸罗沙替丁醋酸酯制备方法与文献1基本相同，直接以间羟基苯甲醛（A）为起始原料，经与文献1相同的路线和方法制得盐酸罗沙替丁醋酸酯。文献1-2公开的制备方法存在合成路线长，步骤多，总收率低；制备中间体（B）的步骤反应不彻底；制备中间体C时，使用了价格昂贵的氢化钠，成本较高且反应条件严苛；制备中间体C1时，需在高温（200℃）下熔融反应，操作较困难，且产物复杂；中间体（C1）反应完后需要柱层析纯化，成盐步骤通氯化氢步骤，氯化氢本身具有吸湿性，不容易控制绝对干燥条件，产物易分解，腐蚀性强，工艺设备要求高。因此，不易于工业化生产。文献3（US5317026A）公开了如下所示的罗沙替丁醋酸酯（F）的制备方法（见反应流程2）。反应流程2该方法以间羟基苯甲醛（A）为起始原料，与哌啶和硼氢化钠在甲醇溶液中反应制得中间体（B），收率为84.7%；中间体（B）在氢氧化钠作用下，与3-氯丙胺盐酸盐在二甲亚砜和苯的混合溶液中成醚，制得中间体（C），收率为86%；中间体（C）与乙酰氧基乙酰氯（E）在无水苯和三乙胺体系中酰胺化，再经硅胶柱纯化制得罗沙替丁醋酸酯（F），收率高于95%。文献3方法步骤1使用的溶剂甲醇毒性较大，且反应不彻底，产品收率和质量不稳定，并且纯化步骤需要柱层析，步骤2-3中使用了剧毒溶剂苯，不利用工业化生产。文献4（CN102993121A）改进了文献3的制备方法，以间羟基苯甲醛、六氢吡啶为起始原料，硼氢化钠为还原剂，在乙醇作为溶剂下进行缩合反应制得3-（1-哌啶甲基）苯酚（中间体B）；中间体B与3-氯丙胺盐酸盐在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶液中，氢化钠/氢氧化钠碱性条件下反应制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺（中间体C）；中间体C在二氯甲烷溶剂中，低温下，滴加氯乙酰氯酰化反应后，制得2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺（中间体D）；将中间体D溶于四氢呋喃溶液中，加入无水醋酸钾粉末，加热反应结束后，加入HCl/四氢呋喃溶液，制得罗沙替丁醋酸酯盐酸盐（白色固体）。文献4方法在制备中间体B中使用了价格昂贵的氢化钠，存在成本较高，反应难以控制等问题，并且产品收率不高；成盐步骤需要制备氯化氢溶液，氯化氢本身具有吸湿性，不容易控制绝对干燥条件，产物易分解，腐蚀性强，工艺设备要求高。文献1-4公开的制备方法均需经过多步反应以制得最终产品，并存在反应条件苛刻，制备过程及操作繁琐，生产周期长，三废多，不利于环保，制备成本较高，不能很好地应用于工业化生产等缺陷。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种工艺条件稳定、收率高、反应步骤少、反应条件温和、环境友好、成本低廉、易于操作的适合工业化生产的制备盐酸罗沙替丁醋酸酯的方法。本专利技术的一个方面，提供一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，所述方法包括如下步骤：3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺与乙酰氧基乙酰氯在溶剂中进行反应制备盐酸罗沙替丁醋酸酯，其特征在于：酰胺化和成盐步骤一步完成，无成盐步骤需通入HCl气体。其制备方法为：将中间体C3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺溶于反应溶剂中，低温条件下滴入酰氧基乙酰氯，滴毕搅拌反应。反应完成后，减压浓缩，固体残余物用乙腈打浆，过滤，真空干燥，得盐酸罗沙替丁醋酸酯。其中，所述3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺：乙酰氧基乙酰氯的摩尔比为1~5:5~1，优选为1：1-1:1.5，具体比例可以是1；1，1：1.2，1：1.3，1：1.4，1：1.5；反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、无水乙醚的任一种或其组合，优选为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯；反应温度为-20~30℃，更优选为-10~25℃。具体为，在-10~0℃下滴入乙酰氧基乙酰氯。滴毕，-10~10℃反应，然后升温至20~30℃继续搅拌反应。任选的，所述乙酰氧基乙酰氯可以直接购买，也可以采用如下方法制备：根据本专利技术的制备方法，其进一步包含如下步骤：将3-(1-哌啶甲基)苯酚中加入3-氯丙胺溶液，制得中间体3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺；其中，所述备用液是将3-氯丙胺盐酸盐溶于碱性溶液中，经有机溶剂提取后，即得；其中的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氧六环的任一种或其组合；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的任一种或其组合；所述3-(1-哌啶甲基)苯酚、碱的摩尔比可以为1-5:5-1，优选为1:1；反应溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、二氧六环的任一种或其组合；反应温度为0-150℃，优选为100-150℃，更优选为110-130℃；反应时间为0.5-10小时，优选为1-5小时；反应完全后，产品经减压浓缩、减压蒸馏，制得3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺。根据本专利技术的制备方法，其进一步包含如下步骤：将间羟基苯甲醛溶解于溶剂中，滴加哌啶，然后加入硼氢化钠，反应完成经后处理，制备3-（1-哌啶甲基）苯酚；其中，所述步骤中硼氢化钠是在间羟基苯甲醛与哌啶充分混合一段时间（例如2-5小时，优选3-4小时）后，再分次加入；所述的分次可以为3~4次，其中硼氢化钠加入采用等量方式加入，或硼氢化钠加入采用梯度递减方式加入，且此时首次加入量不超过总量的50%。所述间羟基苯甲醛、哌啶、硼氢化钠间的摩尔比为1~3:1~5:1~3，优选为1:3:1；反应溶剂选自极性溶剂，优选为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、异丙醇、四氢呋喃的任一种或其组合；反应温度为0~100℃，优选为25~75℃，更优选为25~40℃；反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，所述方法包括如下步骤：3‑[3‑(1‑哌啶甲基)苯氧基]丙胺与乙酰氧基乙酰氯在溶剂中进行反应，制备得到盐酸罗沙替丁醋酸酯，其特征在于：酰胺化和成盐步骤一步完成，成盐步骤无需通入HCl气体。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，所述方法包括如下步骤：3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺与乙酰氧基乙酰氯在溶剂中进行反应，制备得到盐酸罗沙替丁醋酸酯，其特征在于：酰胺化和成盐步骤一步完成，成盐步骤无需通入HCl气体。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺：乙酰氧基乙酰氯的摩尔比为1~5:5~1，优选为1：1-1:1.5；反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、无水乙醚的任一种或其组合，优选为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯；反应温度为-20~30℃，更优选为-10~25℃。3.根据权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于，将中间体C3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺溶于反应溶剂中，在-10~0℃下滴入乙酰氧基乙酰氯，滴毕，-10~10℃反应，然后升温至20~30℃继续搅拌反应。4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括如下步骤：将3-(1-哌啶甲基)苯酚中加入3-氯丙胺溶液，制得中间体3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺，所述3-氯丙胺溶液是将3-氯丙胺盐酸盐溶于碱性溶液中，经有机溶剂提取后制得。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述3-(1-哌啶甲基)苯酚、碱的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：张洋，赵振刚，程晓峰，赵秋颖，迟凯月，
申请(专利权)人：四环医药控股集团有限公司，北京澳合药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11