抗菌组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体一种药物产品，其包含化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及至少一种β‑内酰胺类抗生素或其衍生物，其中，所述化合物(a)具有式(I)所示的结构。同时还涉及所述药物产品在用于制备治疗和/或预防细菌感染性疾病药物中的用途，优选地，所述细菌具有由β‑内酰胺酶引起的耐药性。

Antibacterial Compositions and Their Applications

The present invention relates to the field of pharmaceutical technology, in particular to a pharmaceutical product comprising a compound (a), a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvent compound, or its stereoisomer, and at least one beta lactam antibiotic or its derivative, in which the compound (a) has the structure shown in formula (I). It also relates to the use of the drug product in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of bacterial infectious diseases. Preferably, the bacteria have resistance caused by beta lactamase.

【技术实现步骤摘要】
抗菌组合物及其用途
本专利技术属于医药
特别地，本专利技术涉及一种药物产品，特别涉及一种包含二氮杂双环辛酮化合物与β-内酰胺类抗生素的抗菌药物组合物，及其在制备预防和/或治疗细菌引起的感染性疾病药物中的用途。
技术介绍
抗生素的快速发展在现代医疗史上具有重大意义。第一个成功应用到临床上的β-内酰胺类药物是青霉素G，其为后续β-内酰胺类抗生素的临床应用指明了方向。β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类等。该几种药物仍然属于可用于对抗细菌感染的最广泛、安全、有效的药物，然而随着抗生素的不断使用和研发的逐渐深入，该β-内酰胺类抗生素易被致病菌产生的β-内酰胺酶水解而产生日益严重的耐药性。解决耐药性的途径之一是采用β-内酰胺酶抑制剂，降低或抑制β-内酰胺酶的活性，恢复抗生素原有的抗菌活性和抗菌谱，提高其临床疗效。依据分子结构中氨基酸序列差异，β-内酰胺酶主要分为两大类：一类是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，第二类是以金属离子(尤其是Zn2+离子)为活性位点的金属酶类。临床应用的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸(Clavulanicacid)、舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(Tazobactam)。克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦为青霉素结构类似物，为不可逆的“自杀性酶抑制剂”，维持作用时间均较短。克拉维酸的主要酶谱为部分A类β-内酰胺酶(例如CTX-M，TEM-1，SHV-1)，而对于新产生的A类β-内酰胺酶(例如KPC)、B类金属酶(例如IMP，NDM-1，VIM)、C类酶(例如AmpC)或D类酶(例如OXA)等引发的耐药，联用效果均不佳。舒巴坦和他唑巴坦主要改善了部分C类(例如AmpC)、D类(例如OXA)等酶的抑制作用，但是对于新产生的A类β-内酰胺酶(例如KPC)和B类金属酶(例如IMP，NDM-1，VIM)依然没有很好的抑制活性。阿维巴坦(Avibactam，AVI)和MK-7655均为二氮杂双环辛酮化合物，结构如下所示。与克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦相比，阿维巴坦具有长效的酶抑制作用，且解决了部分由A类β-内酰胺酶(例如KPC)介导的耐药问题，但仍不能有效解决B类金属酶引起的耐药性，其临床应用受到限制。MK-7655的抗菌谱更广，但同样对产B类金属酶的菌株没有表现出良好的药效。此外，阿维巴坦和MK-7655的半衰期(T1/2)较短，不能与抗生素的半衰期有效吻合，限制其在临床上应用。专利WO2017045510中公开了由山东轩竹医药科技有限公司自主研发的新型二氮杂双环辛酮化合物具有较好的β-内酰胺酶抑制活性，且具有一定的抗菌作用，该类药物可有效解决一种或多种β-内酰胺酶所导致的细菌耐药性问题，尤其是B类金属酶所介导的耐药性问题，有效弥补了同类药物的不足，具有非常迫切及现实的临床需求。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题之一，是解决由β-内酰胺酶引起的细菌耐药性问题，尤其是B类金属β-内酰胺酶引起的细菌耐药性问题。本申请提供了一种包含二氮杂双环辛酮化合物和β-内酰胺类抗生素的药物产品，其可用于预防和/或治疗细菌感染性疾病。在一个方面，本申请提供了一种药物产品，其包含化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及至少一种β-内酰胺抗生素或其衍生物，其中，所述化合物(a)具有式(I)所示的结构，其中，R1为-SO3M，-OSO3M，-SO2NH2，-PO3M，-OPO3M，-CH2CO2M，-CF2CO2M或-CF3；M选自H或药学上可接受的阳离子；环A选自任选被取代基取代的下列基团：5-15元桥环基，5-15元螺环基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，6-8元芳基，6-15元稠芳基，4-15元稠环基，5-15元桥环基，5-15元螺环基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，5-8元杂芳基，5-15元稠杂芳基，4-15元稠杂环基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基。在某些实施方案中，环A为任选被取代基取代的5-15元桥环基。在某些实施方案中，环A为任选被取代基取代的5-15元螺环基。在某些实施方案中，环A为任选被取代基取代的5-15元桥杂环基。在某些实施方案中，环A为任选被取代基取代的5-15元螺杂环基。在某些实施方案中，所述化合物(a)具有式(II)所示的结构，其中，R1、R2、环A的定义如上所述。在某些实施方案中，所述化合物(a)具有式(III)所示的结构，其中，环A选自任选被取代基取代的下列基团：5-15元螺环基，5-15元含氮桥杂环基或5-15元含氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，4-10元稠环基，5-10元桥环基，5-10元螺环基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，4-10元稠杂环基，5-10元桥杂环基或5-10元螺杂环基；M选自H，钠离子，钾离子，钙离子，镁离子，锌离子，铵根离子，或四(C1-6烷基)季铵离子。在某些实施方案中，环A为任选被取代基取代的5-15元含氮桥杂环基。在某些实施方案中，环A为任选被取代基取代的5-15元含氮螺杂环基。在某些实施方案中，所述化合物(a)中，环A选自任选被取代基取代的下列基团：7-9元螺环基，7-9元含氮桥杂环基或7-9元含氮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物产品，其包含化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及至少一种β‑内酰胺类抗生素或其衍生物，其中，所述化合物(a)具有式(I)所示的结构，

【技术特征摘要】
1.一种药物产品，其包含化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及至少一种β-内酰胺类抗生素或其衍生物，其中，所述化合物(a)具有式(I)所示的结构，其中，R1为-SO3M，-OSO3M，-SO2NH2，-PO3M，-OPO3M，-CH2CO2M，-CF2CO2M或-CF3；M选自H或药学上可接受的阳离子；环A选自任选被取代基取代的下列基团：5-15元桥环基，5-15元螺环基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，6-8元芳基，6-15元稠芳基，4-15元稠环基，5-15元桥环基，5-15元螺环基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，5-8元杂芳基，5-15元稠杂芳基，4-15元稠杂环基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基。2.权利要求1的药物产品，所述化合物(a)具有式(II)所示的结构，其中，R1、R2、环A如权利要求1所定义。3.权利要求1或2的药物产品，所述化合物(a)具有式(III)所示的结构，其中，环A选自任选被取代基取代的下列基团：5-15元螺环基，5-15元含氮桥杂环基或5-15元含氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，4-10元稠环基，5-10元桥环基，5-10元螺环基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，4-10元稠杂环基，5-10元桥杂环基或5-10元螺杂环基；M选自H，钠离子，钾离子，钙离子，镁离子，锌离子，铵根离子，或四(C1-6烷基)季铵离子。4.权利要求1-3任一项的药物产品，所述化合物(a)中，环A选自任选被取代基取代的下列基团：7-9元螺环基，7-9元含氮桥杂环基或7-9元含氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，5-9元稠杂环基，6-9元桥杂环基或6-9元螺杂环基；M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子。5.权利要求1-4任一项的药物产品，所述化合物(a)中，环A选自任选被取代基取代的下列基团：7-9元螺环基，7-9元含氮桥杂环基或7-9元含氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰基，卤代C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，3-6元环烷基，3-6元环烷基-C1-4烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-4烷基；M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子；优选地，所述环A通过环碳原子与化合物(a)中酰胺基团的氮原子相连接。6.权利要求1-5任一项的药物产品，所述化合物(a)中，环A选自任选被取代基取代的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯基，3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基，5-氮杂螺[2.4]庚烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.5]壬烷基，7-氮杂螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[3.4]辛烷基，6-氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基，2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷基，6-氮杂螺[3.4]辛-7-烯基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-7-烯基，2-氮杂螺[4.4]壬-7-烯基或螺[3.3]庚烷基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基或吗啉基。7.权利要求1-6任一项的药物产品，所述化合物(a)中，环A选自任选被取代基取代的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.5]壬烷基，7-氮杂螺[3.5]壬烷基或螺[3.3]庚烷基；R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；优选地，R2选自氢原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基或环丙基甲基；优选地，M选自H，钠离子，钾离子。8.权利要求1-7任一项的药物产品，所述化合物(a)中，环A选自任选被取代基取代的2-氮杂螺[3.3]庚烷基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；优选地，R2选自氢原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基或环丙基甲基；优选地，M选自H，钠离子，钾离子。9.权利要求1-8任一项的药物产品，所述化合物(a)具有式(IV)所示的结构：其中，R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子；优选地，R2选自氢原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基或环丙基甲基；优选地，M选自H，钠离子，钾离子。10.权利要求1-9任一项的药物产品，所述化合物(a)选自：优选地，所述化合物(a)选自11.权利要求1-10任一项的药物产品，所述的β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类；所述的青霉素类抗生素选自青霉素G，青霉素G钾，青霉素G钠，青霉素V，长效西林，苯唑西林，氯唑西林，甲氧西林，苯唑西林，萘夫西林，氟氯西林，双氯西林，氨苄西林、阿莫西林、海他西林、美坦西林，酞氨西林，匹氨西林，巴氨西林，羧苄西林，哌拉西林，磺苄西林，呋苄西林，替卡西林，阿洛西林，美洛西林，阿帕西林，美西林，匹美西林，替莫西林或其任意组合；所述头孢类抗生素选自：头孢唑啉，头孢噻林，头孢屈洛，头孢帕罗，头孢罗替，头孢硫咪，头孢克洛，头孢来星，头孢吡啉，头孢曲秦，头孢替唑，头孢卡奈，头孢西酮头孢羟氨苄，头孢氨苄，头孢洛仑，头孢乙睛，头孢沙定，头孢拉定，头孢三氟唑，头孢三唑，头孢噻吩，头孢呋辛，氯碳头孢，头孢卡奈，头孢丙烯，头孢克洛，头孢达肟，头孢美唑，头孢拉宗，头孢替坦，头孢替安，头孢胺唑，头孢尼西，头孢孟多，头孢西丁，头孢呋汀，头孢曲松，头孢噻肟，头孢他啶，头孢克肟，头孢泊肟，头孢噻呋，头孢米诺，头孢哌酮，头孢维星，头孢唑南，头孢噻氧，头孢噻林，头孢舒米，头孢匹胺，头孢雷特，头孢维曲，头孢三唑，头孢替考，拉氧头孢，头孢布烯，头孢咪唑，头孢磺啶，头孢地尼，头孢地嗪，头孢甲肟，头孢唑肟，头孢卡品，头孢他美，头孢特仑，头孢妥仑，头孢吡肟，头孢克定，头孢喹肟，头孢喹酮，头孢唑兰，头孢匹罗，氟氧头孢，头孢瑞南，头孢噻利，头孢吡酮，头孢洛林酯，头孢吡普或其任意组合；所述的碳青霉烯类抗生素选自：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合；所述的单环β-内酰胺类抗生素选自：氨曲南，卡芦莫南或其组合；优选地，所述β-内酰胺类抗生素的衍生物选自所述β-内酰胺类抗生素的酯、药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化合物、复合物或代谢物。12.权利要求1-11任一项的药物产品，所述化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体与β-内酰胺类抗生素或其衍生物的重量比为：0.5～50:0.5～50；例如0.5～10:0.5～50、10～20:0.5～50、20～30:0.5～50、30～40:0.5～50、40～50:0.5～50、0.5～50:0.5～10、0.5～50:10～20、0.5～50:20～30、0.5～50:30～40、0.5～50:40～50、0.5～10:0.5～10、10～20:10～20、0.5～20:0.5～20、20～30:20～30、30～40:30～40、40～50:40～50、1～10:1～10、1～10:1～20、1～20:1～10、1:0.5～50、1:1～32、1:0.5～16、1:1～20、0.5～20:1或0.5～16:1；例如0.5:0.5、0.5:1、0.5:1.5、0.5:2、0.5:2.5、0.5:3、0.5:3.5、0.5:4、0.5:4.5、0.5:5、0.5:5.5、0.5:6、0.5:6.5、0.5:7、0.5:7.5、0.5:8、0.5:8.5、0.5:9、0.5:9.5、0.5:10、0.5:10.5、0.5:11、0.5:11.5、0.5:12、0.5:12.5、0.5:13、0.5:13.5、0.5:14、0.5:14.5、0.5:15、0.5:15.5、0.5:16、0.5:16.5、0.5:17、0.5:17.5、0.5:18、0.5:18.5、0.5:19、0.5:19.5、0.5:20、0.5:20.5、0.5:21、0.5:21.5、0.5:22、0.5:22.5、0.5:23、0.5:2...

【专利技术属性】
技术研发人员：史澂空，
申请(专利权)人：四环医药控股集团有限公司，山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11