一种沃替西汀和布洛芬新盐型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种沃替西汀和布洛芬新盐型，具有以两个沃替西汀分子和两个布洛芬分子通过氢键结合构成R4 4(12)四聚体合成子的基本结构单元，其空间群为三斜P‑1晶系。本发明专利技术还公开了所述沃替西汀和布洛芬新盐型的制备方法，(1)将沃替西汀与布洛芬溶解于溶剂中，加热回流溶解反应；(2)反应完成后，所得溶液静置至析晶完全，获得沃替西汀和布洛芬新盐型。该方法操作简单，重现性好，制备的新盐型同时沃替西汀治疗成人重度抑郁症和布洛芬治疗解热阵痛抗炎的药效，且具有良好的热力学稳定性。

A new salt type of wart - ettin and ibuprofen and its preparation method

The invention discloses a new salt type of woltilitine and Bloven, with two woltilin molecules and two Bloven molecules to form a basic structural unit of R4 4 (12) four polymer by hydrogen bonding. The space group is three oblique P 1 crystal system. The invention also disclosed the preparation method of the new salt type of wentecetine and ibuprofen, (1) dissolving the wolfitine and ibuprofen in the solvent and reheating the reflux dissolution reaction; (2) after the reaction was completed, the solution was settled to the crystallization completely, and the new salt type of wentecetine and ibuprofen was obtained. This method is easy to operate and has good reproducibility. The new type of salt, wolfitoxetine, is used to treat severe depression and Bloven's antipyretic pain, and has good thermodynamic stability.

【技术实现步骤摘要】
一种沃替西汀和布洛芬新盐型及其制备方法
本专利技术涉及一种药物新盐型与制备方法，尤其涉及一种沃替西汀和布洛芬新盐型及其制备方法。
技术介绍
2017年上半年美国食品药品监督管理局(FDA)共批准23个新药，包括16个新分子实体和7个新生物制品，在这16个化学药品中有8个药物(Parsabiv、Xermelo、Kisqali、Xadago、Symproic、Zejula、Ingrezza、Baxdela)是以盐的形式上市。据统计，大约70-80％的药物候选者由于最终的理化性质的缺陷，导致研发失败而最终不能上市，所以改善药物的理化性质对于新药研发具有十分重要的意义。药物新盐型是指通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF)，在氢键的作用力下与药物活性有效成分(API)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。在药物临床前研发阶段，新药研发公司通常会将药物活性有效成分(API)通过成盐的方式来改善药物的解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度以及其他的一些理化性质。在选择共晶物质(CCF)的时候，选择药物作为结合配体自组装形成新盐型不仅保存了两种药物各自的疗效，且可以明显改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度等。相比纳米晶、固体分散剂和药物新剂型技术，药物盐型在改善药物溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度方面优势明显，并且药物新盐型的研制成功能够打破新药的专利壁垒。沃替西汀是由丹麦灵北制药公司和日本武田制药公司联合研制开发，于2013年9月在美国上市，用于治疗成人重度抑郁症。沃替西汀的化学名称为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪，分子式为C18H22N2S，其结构式如式a所示。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，化学名称为2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，分子式为C13H18O2，其结构式如式b所示。研究表明，神经元突触处单胺能(主要包括5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去肾上腺素(NE))神经递质的消除可引发一些情感性疾病。抗抑郁药物主要通过阻断突触前膜5-HT的摄入、提高突触间隙的5-HT浓度、促进突触间的传递功能，从而达到缓解抑郁症的效果。目前上市的抗抑郁药大多有广谱的单胺能作用，并且伴随一系列的不良反应，包括恶心呕吐、异常心脏节律、一定的肝功能损伤等。沃替西汀具有5-HT3/7受体拮抗剂5-HT1A受体激动剂5-HT1B受体部分激动剂和5-HTT抑制剂等多重活性，可通过多种途径有效提高突触间隙处5-HT浓度，并增强突触后活性，其不良反应常表现为轻度的恶心和眩晕，在治疗重度抑郁症方面的效果显著，患者在治愈后复发的可能性较低。但其药物活性成分(API)具有水溶性低(0.1mg/mL)，稳定性差等理化性质缺陷，导致其上市的产品是一种沃替西汀的氢溴酸盐，商品名为Brintellix。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种沃替西汀和布洛芬新盐型。本专利技术上述目的通过以下技术方案来实现：一种沃替西汀和布洛芬新盐型，具有以两个沃替西汀分子和两个布洛芬分子通过N-H···O氢键结合构成R44(12)四聚体合成子的基本结构单元，其中，布洛芬分子中羧基上的O原子作为氢键给予体，两个沃替西汀分子中哌嗪环上的N原子作为氢键受体，其晶体学特征：空间群为三斜P-1晶系，晶系属于单斜晶系，a＝7.9628(6)，b＝11.7485(10)，c＝16.2216(11)，轴角为α＝76.771(7)°，β＝88.612(6)°，γ＝76.954(7)°，V＝1438.54(19)，Z＝2。沃替西汀和布洛芬新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为5.58±0.2、7.94±0.2、11.26±0.2、12.47±0.2、12.93±0.2、14.24±0.2、15.64±0.2、16.94±0.2、17.68±0.2、18.84±0.2、19.74±0.2、20.36±0.2、21.28±0.2、22.08±0.2、22.95±0.2、23.58±0.2、24.48±0.2、25.64±0.2、28.30±0.2、29.60±0.2、31.22±0.2具有特征峰。沃替西汀和布洛芬新盐型的熔点为122℃。本专利技术的目的之二在于提供一种沃替西汀和布洛芬新盐型的制备方法。本专利技术上述目的通过以下技术方案来实现：一种沃替西汀和布洛芬新盐型的制备方法，包括以下步骤：(1)将沃替西汀与布洛芬溶解于溶剂中，加热回流溶解并反应，获得热的沃替西汀和布洛芬新盐型的饱和溶液；(2)所述饱和溶液静置至析晶完全，获得沃替西汀和布洛芬新盐型。所述步骤(1)中沃替西汀与布洛芬的的摩尔比为1:1～1:2。所述步骤(1)中溶剂为醇与水的混合溶液，是其中醇与水的体积比为10:1～1:3。所述步骤(1)中加热回流时间为0.5h～5h。本专利技术中溶剂的使用量满足反应获得的热溶液为沃替西汀和布洛芬新盐型饱和溶液即可。当然，溶剂的使用量也需要根据最终产物的制备量进行选择。作为本专利技术的一个实施例，所述步骤(1)中，当沃替西汀与布洛芬的使用量低于1g时，溶剂使用量为4-8ml；当沃替西汀与布洛芬的使用量高于1g时，溶剂使用量在100ml以上，优选100-400ml。沃替西汀和布洛芬新盐型的物理状态会根据沃替西汀和布洛芬新盐型的制备量的大小有不同的形态，量少时，获得无色透明块状晶体；量大时，获得白色粉末。因此，当沃替西汀和布洛芬新盐型的制备量少时，所述步骤(2)中，将溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-5个小孔，静置，室温挥发，2-3天后析出无色透明块状晶体。当沃替西汀和布洛芬新盐型的制备量大时，所述步骤(2)中，溶液静置过夜析晶，抽滤，滤饼经真空干燥至恒重，得到沃替西汀和布洛芬新盐型。所述真空干燥的温度为60～70℃，处理时间为24～48小时。本专利技术具有以下优点：1.本专利技术制备的沃替西汀和布洛芬新盐型同时具备沃替西汀治疗成人重度抑郁症和布洛芬治疗解热阵痛抗炎的药效。2.本专利技术制备的沃替西汀和布洛芬新盐型熔点为122℃，具有良好的热力学稳定性。3.本专利技术操作简单，重现性好。4.选用的溶剂为醇的水溶液，在制备量少时采用的方法为溶剂室温挥发法，有机溶剂甲醇或乙醇具有挥发性，水作为抗溶剂，故沃替西汀和布洛芬新盐型在甲醇或乙醇挥发的过程中析出。附图说明图1为沃替西汀和布洛芬新盐型R44(12)四聚体合成子结构图；图2为沃替西汀和布洛芬新盐型的晶体学数据；图3为沃替西汀和布洛芬新盐型的理论和实际XRD对比图；图4为布洛芬、沃替西汀和沃替西汀和布洛芬新盐型的DSC对比图。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的技术方案作进一步描述。实施例1(1)将20.00mg沃替西汀与14.00mg布洛芬，即摩尔比为1:1的两种药物溶解于4ml甲醇和水的体积比为1:1的混合溶液中。加热回流0.5h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的沃替西汀和布洛芬新盐型的饱和溶液。(2)将反应容器中的饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-5个小孔，静置，室温挥发，2天后开始析出无色透明块状晶体。(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为沃替西汀和布洛芬新盐型：熔点为122℃。以两个沃替西汀分子和两个布洛芬分子通过N-H···O氢键结合构成了R44(12本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种沃替西汀和布洛芬新盐型，其特征在于，具有以两个沃替西汀分子和两个布洛芬分子通过氢键结合构成R4 4(12)四聚体合成子的基本结构单元，其中，布洛芬分子中羧基上的O原子作为氢键给予体，两个沃替西汀分子中哌嗪环上的N原子作为氢键受体，其晶体学特征：空间群为三斜P‑1晶系，晶系属于单斜晶系，a＝7.9628(6)，b＝11.7 485(10)，c＝16.2216(11)，轴角为α＝76.771(7)°，β＝88.612(6)°，γ＝76.954(7)°，V＝1438.54(19)，Z＝2。

【技术特征摘要】
1.一种沃替西汀和布洛芬新盐型，其特征在于，具有以两个沃替西汀分子和两个布洛芬分子通过氢键结合构成R44(12)四聚体合成子的基本结构单元，其中，布洛芬分子中羧基上的O原子作为氢键给予体，两个沃替西汀分子中哌嗪环上的N原子作为氢键受体，其晶体学特征：空间群为三斜P-1晶系，晶系属于单斜晶系，a＝7.9628(6)，b＝11.7485(10)，c＝16.2216(11)，轴角为α＝76.771(7)°，β＝88.612(6)°，γ＝76.954(7)°，V＝1438.54(19)，Z＝2。2.根据权利要求1所述的沃替西汀和布洛芬新盐型，其特征在于，所述药物新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为5.58±0.2，7.94±0.2，11.26±0.2，12.47±0.2，12.93±0.2，14.24±0.2，15.64±0.2，16.94±0.2，17.68±0.2，18.84±0.2，19.74±0.2，20.36±0.2，21.28±0.2，22.08±0.2，22.95±0.2，23.58±0.2，24.48±0.2，25.64±0.2，28.30±0.2，29.60±0.2和31.22±0.2具有特征峰。3.根据权利要求1所述的沃替西汀和布洛芬新盐型，其特征在于，所述沃替西汀和布洛芬新盐型的熔点为122℃。4.权利要求1所述的沃替西汀和布洛芬新盐型的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：高蕾，张宪瑞，刘娟娟，魏诗琴，陈超杰，杨红梅，刘茜，
申请(专利权)人：梧州学院，
类型：发明
国别省市：广西,45