厄洛替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及厄洛替尼的制备方法。该方法包括：使式1所示化合物发生成环反应，以便获得式2所示化合物；使式2所示化合物发生氯化反应，以便获得式3所示化合物；使式3所示化合物发生胺化反应，以便获得式4所示化合物厄洛替尼。该方法路线简单，总产率高，后处理简单，对设备要求低，对环境污染小，符合绿色化学的要求，成本低，更加适合工业生产，具有广阔的发展前景。

Preparation of erlotinib

The present invention relates to the preparation of erlotinib. The method includes: a ring reaction of the 1 compounds shown in the form in order to obtain the compounds shown in 2, and the chlorination of the compounds shown in the type 2 in order to obtain the compounds shown in the formula 3; the amidation of the compounds shown in the 3 form in order to obtain the type 4 compound, erlotinib. This method has the advantages of simple route, high total yield, simple post treatment, low requirement for equipment, low pollution to the environment, meet the requirements of green chemistry, low cost, more suitable for industrial production, and have broad prospects for development.

【技术实现步骤摘要】
厄洛替尼的制备方法
本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及厄洛替尼的制备方法。
技术介绍
厄洛替尼(Erlotinib)是由Genetech、Roche与OSI联合开发的一种分子特异性EGFR、HERI、ErbBI酪氨酸激酶抑制剂。Erlotinib于2002年进入FDA审批程序，2004年11月批准用于一线化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC的治疗，2005年9月又获批准与Gemcitabine联合用于晚期胰腺癌的一线治疗。然而，厄洛替尼的制备方法还有待进一步研究。
技术实现思路
本申请是基于专利技术人对以下事实和问题的发现和认识作出的：目前厄洛替尼的合成方法或者路线复杂，产率低，或者后处理复杂，或者对设备要求高，又或者严重污染环境。专利技术人经过无数的实验探索，开发了一种新的厄洛替尼的制备方法，该方法路线简单，总产率高，后处理简单，对设备要求低，对环境污染小，符合绿色化学的要求，成本低，更加适合工业生产，具有广阔的发展前景。本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于，包括：(1)使式1所示化合物发生成环反应，以便获得式2所示化合物；(2)使式2所示化合物发生氯化反应，以便获得式3所示化合物；(3)使式3所示化合物发生胺化反应，以便获得式4所示化合物厄洛替尼。专利技术人发现，所述方法总体路线简单，总产率高，后处理简单，对设备要求低，对环境污染小，符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。根据本专利技术的实施例，上述方法还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，所述成环反应是通过使式1所示化合物与多聚甲醛接触进行的。专利技术人发现，所述方法第一步采用无毒，且减少废水处理的多聚甲醛为原料，多聚甲醛为中性化合物，储存、运输，使用方便，对设备没有腐蚀性；而且高温可以溶解于水，对设备也没有其它要求；且反应生成水为副产物，无环境污染，后处理简单，直接可以得到固体。所述方法总体路线简单，总产率高，后处理简单，对设备要求低，对环境污染小，符合绿色化学的要求，成本低，更加适合工业生产，具有广阔的发展前景。根据本专利技术的实施例，所述成环反应是通过使式1所示化合物与甲醛水溶液接触进行的。专利技术人发现，所述方法总体路线简单，总产率高，后处理简单，对设备要求低，对环境污染小，符合绿色化学的要求，成本低，更加适合工业生产，具有广阔的发展前景。本领域技术人员可以理解的是，甲醛水溶液与多聚甲醛所实现的化学反应功能基本相同。根据本专利技术的实施例，所述式1所示化合物与多聚甲醛接触是在水的存在下进行的。专利技术人发现，相对于现有技术，该反应在水溶液中进行，避免了有机溶剂的使用，无环境污染，符合绿色化学的要求。根据本专利技术的实施例，所述式1所示化合物与所述多聚甲醛的摩尔比1:1～1:10。专利技术人发现，多聚甲醛过多，造成原料的浪费，也会给后处理也带来不必要的麻烦；多聚甲醛过少，无法充分反应。所述式1所示化合物与所述多聚甲醛的摩尔比在该比例下反应充分，原料利用率高，该反应产率高。根据本专利技术的实施例，所述式1所示化合物与所述多聚甲醛的摩尔比1:1.1～1:10。所述式1所示化合物与所述多聚甲醛的摩尔比在该比例下反应充分，原料利用率更高，该反应产率更高。根据本专利技术的实施例，所述式1所示化合物与所述多聚甲醛的摩尔比1:1.1～1:5。所述式1所示化合物与所述多聚甲醛的摩尔比在该比例下反应充分，原料利用率更高，可高达98％，该反应产率更高。根据本专利技术的实施例，所述式1所示化合物与所述多聚甲醛的摩尔比1:1.1。所述式1所示化合物与所述多聚甲醛的摩尔比在该比例下反应充分，原料利用率更高，该反应产率更高。根据本专利技术的实施例，所述水与所述式1所示化合物的质量比为0.1:1～10:1。专利技术人发现，溶剂过多，不仅造成水的浪费，而且反应物浓度过小，导致反应速率过慢，影响整体反应效率；溶剂过少，无法使原料充分接触发生反应。所述水与所述式1所示化合物的质量比在该比例范围内时，可以使原料充分反应，同时反应速率快，该反应产率高。根据本专利技术的实施例，所述水与所述式1所示化合物的质量比为0.1:1～0.5:1。所述水与所述式1所示化合物的质量比在该比例范围内时，可以使原料充分反应，同时反应速率快，该反应产率更高。根据本专利技术的实施例，所述水与所述式1所示化合物的质量比为0.1:1。所述水与所述式1所示化合物的质量比在该比例范围内时，可以使原料充分反应，同时反应速率快，该反应产率更高。根据本专利技术的实施例，所述式1所示化合物与多聚甲醛接触是在温度为120～140℃的条件下进行24～48小时。专利技术人发现，温度过低，原料无法充分溶解于溶剂水中，影响反应效率；温度过高，不仅造成能源浪费，也有可能引发副反应，为后处理带来困难，同时该反应产率降低。时间过短，反应不完全，造成原料的浪费和产率的降低；时间过长，反应效率过低，同时也有可能引起副反应的发生，该反应产率降低。该反应在该条件下进行时，反应充分，产率高，反应效率高，后处理简单，无副反应。根据本专利技术的实施例，所述式1所示化合物与多聚甲醛接触是在温度为120～130℃的条件下进行24～48小时。该反应在该条件下进行时，反应充分，产率更高，反应效率高，后处理简单，无副反应。根据本专利技术的实施例，所述式1所示化合物与多聚甲醛接触是在温度为130℃的条件下进行24小时。该反应在该条件下进行时，反应充分，产率更高，反应效率高，后处理简单，无副反应。根据本专利技术的实施例，所述氯化反应是在三氯氧化磷和N,N-二乙基胺的存在下进行的。专利技术人发现，该反应产率高，反应效率高。根据本专利技术的实施例，所述氯化反应中，式2所示化合物与三氯氧化磷的摩尔比为1:2～1:20。专利技术人发现，三氯氧化磷过多，后处理繁琐复杂；三氯氧化磷过少，反应不充分，反应效率低。式2所示化合物与三氯氧化磷的摩尔比在该比例时，反应充分，产率高，反应效率高。根据本专利技术的实施例，所述氯化反应中，式2所示化合物与N,N-二乙基胺的摩尔比为1:1。专利技术人发现，式2所示化合物与N,N-二乙基胺的摩尔比为1:1时，反应充分，原料利用率高，产率高，反应效率高。根据本专利技术的实施例，所述氯化反应是在温度为90～110℃的条件下进行2～3小时，优选地，所述温度为100℃。专利技术人发现，氯化反应在该反应条件时反应充分，原料利用率高，产率高，反应效率高。根据本专利技术的实施例，所述胺化反应是在3-乙炔苯胺、吡啶和异丙醇的存在下进行的。专利技术人发现，该反应产率高，反应效率高。根据本专利技术的实施例，所述式3所示化合物、吡啶、3-乙炔苯胺的摩尔比为0.9-1：1：1。专利技术人发现，所述式3所示化合物、吡啶、3-乙炔苯胺的摩尔比为0.9-1：1：1时，反应充分，原料利用率高，产率高，反应效率高。根据本专利技术的实施例，所述胺化反应是在回流条件下进行4～8小时。专利技术人发现，胺化反应在该反应条件时反应充分，原料利用率高，产率高，反应效率高。在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种厄洛替尼的制备方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括：(1)在密闭反应容器中，向水中加入式1所示化合物以及多聚甲醛，在温度为130℃的条件下反应24小时后，冷却到室温，重结晶得到式2所示化合物；(2)将式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于，包括：(1)使式1所示化合物发生成环反应，以便获得式2所示化合物；(2)使式2所示化合物发生氯化反应，以便获得式3所示化合物；(3)使式3所示化合物发生胺化反应，以便获得式4所示化合物厄洛替尼。

【技术特征摘要】
1.一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于，包括：(1)使式1所示化合物发生成环反应，以便获得式2所示化合物；(2)使式2所示化合物发生氯化反应，以便获得式3所示化合物；(3)使式3所示化合物发生胺化反应，以便获得式4所示化合物厄洛替尼。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述成环反应是通过使式1所示化合物与多聚甲醛接触进行的。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述成环反应是通过使式1所示化合物与甲醛水溶液接触进行的。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式1所示化合物与多聚甲醛接触是在水的存在下进行的；任选地，所述式1所示化合物与所述多聚甲醛的摩尔比1:1～1:10，优选地，所述摩尔比为1:1.1～1:10，优选地，所述摩尔比1:1.1～1:5，优选地，所述摩尔比为1:1.1；任选地，所述式1所示化合物与多聚甲醛接触是在温度为120～140℃的条件下进行24～48小时，优选地，所述温度为120～130℃，优选地，所述温度为130℃。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述水与所述式1所示化合物的质量比为0.1:1～10:1，优选地，所述质量比为0.1:1～0.5:1，优选地，所述质量比为0.1:1。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氯化反应是在三氯氧化磷和N,N-二乙基胺的存在下进行的。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述氯化反应中，式2所示化合物与三氯氧化磷的摩尔比为1:2～1:20；任选地，所述氯化反应中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐亚林，王立霞，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11