达克米替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了达克米替尼的制备方法，所述达克米替尼化学名称为(2E)‑N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑甲氧基‑6‑喹唑啉基]‑4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酰胺，其化学式为C24H25ClFN5O2；本发明专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，设计开发简易，能够有效的避免原料及催化剂难得和收率不高的弊端，经济环保，有利于实现工业化，可促进达克米替尼料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。

【技术实现步骤摘要】
达克米替尼的制备方法所属
本专利技术涉及医药
，尤其涉及达克米替尼的制备方法。
技术介绍
Dacomitinib是由美国辉瑞公司和沃尼尔·朗伯公司研发的一种多靶点小分子药物，因该药物在我国还未正式上市，还不具备标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“达克米替尼”。达克米替尼是人类表皮生长因子受体抑制剂，主要用于应用一线化疗或酪氨酸激酶抑制剂治疗进展后的患者，二线治疗非小细胞肺癌显示，达克米替尼无进展生存期较厄洛替尼有所延长，并且生活质量有所提高，基于评估达克米替尼用于局部和转移性非小细胞肺癌对于pan-HER免疫活动的Ⅲ期临床研究已经在亚洲和欧洲多个地区展开。
技术实现思路
本专利技术提供了达克米替尼的制备方法；本专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，设计开发简易，能够有效的避免原料及催化剂难得和收率不高的弊端，经济环保，有利于实现工业化，可促进达克米替尼料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。为实现上述目的，本专利技术的技术方案实施如下：达克米替尼的制备方法，所述达克米替尼化学名称为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺，其化学式为C24H25ClFN5O2，制成所述达克米替尼的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将氟苯①中在常温常压下通入空气和氯化氢，并加入催化剂和载体，发生反应生成对氯氟苯②；（2）将7-氯-4-羟基喹唑啉③中加入硝化剂并快速加热到50℃，发生硝化反应，生成7-氯-6-硝基-4-羟基喹唑啉④，在生成的7-氯-6-硝基-4-羟基喹唑啉④中加入含有铵盐催化剂的氨水，并快速加热至一定温度，加压至一定压强条件下，发生反应生成7-氯-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑤；（3）将步骤（2）生成的7-氯-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑤加入碳酸钠溶液搅拌充分并加热至130℃，水解生成7-羟基-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑥，将生成的7-羟基-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑥与步骤（1）中生成的对氯氟苯②混合，在无机碱性条件下发生缩合反应，生成4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉⑦；（4）将步骤（3）中生成的4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉⑦中加入甲醇，并缓缓滴入浓硫酸进行加热，发生醚化反应生成4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑧，在生成的4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑧中加入催化剂并通入氯气，发生取代反应生成4-（3-氯-4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑨；（5）将(2E)-2-丁烯酸⑩与三氯化磷混合发生反应，生成(2E)-2-丁烯酰氯⑪，将生成的(2E)-2-丁烯酰氯⑪中加入催化剂并通入氯气，发生取代反应生成(2E)-4-氯-2-丁烯酰氯⑫；（6）将步骤（5）中生成的(2E)-4-氯-2-丁烯酰氯⑫与哌啶混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的条件下发生缩合反应，生成(2E)-N-4-(1-哌啶)-2-丁烯酰氯⑬；（7）将步骤（4）中生成的4-（3-氯-4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑨与步骤（6）中生成的(2E)-N-4-(1-哌啶)-2-丁烯酰氯⑬混合加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的条件下发生缩合反应，生成(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺⑭，即为达克米替尼。所述步骤（1）中催化剂为氯化铜，所述载体为浮石。所述步骤（2）中硝化剂为浓硝酸和浓硫酸的混合液，所述铵盐催化剂为亚硫酸氨、亚硫酸氢铵中的一种，所述温度为150℃，压强为0.6MPa。所述步骤（3）中无机碱为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的一种或者两种混合物。所述步骤（4）与步骤（5）中的催化剂为三氯化铝或三氯化铁。所述步骤（6）与步骤（7）中的催化剂为季铵盐四丁基硫酸氢铵。其化学反应式为：本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：本专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，设计开发简易，能够有效的避免原料及催化剂难得和收率不高的弊端，经济环保，有利于实现工业化，可促进达克米替尼料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步阐述。实施例1达克米替尼的制备方法，包括以下工艺步骤：（1）将氟苯①（20g，2.6mol）中在常温常压下通入空气和氯化氢，并加入催化剂氯化铜和载体浮石，发生反应生成对氯氟苯②（16.3g，2.12mol）；（2）将7-氯-4-羟基喹唑啉③（20g，2.6mol）中加入硝化剂浓硝酸和浓硫酸的混合液（500ml）并快速加热到50℃，发生硝化反应，生成7-氯-6-硝基-4-羟基喹唑啉④（17.36g，2.29mol），在生成的7-氯-6-硝基-4-羟基喹唑啉④（17.36g，2.29mol）中加入含有亚硫酸氨催化剂的氨水，并快速加热至150℃，加压至0.6MPa条件下，发生反应生成7-氯-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑤（14.9g，2.0mol）；（3）将步骤（2）生成的7-氯-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑤（14.9g，2.0mol）加入碳酸钠溶液（200ml）搅拌充分并加热至130℃，水解生成7-羟基-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑥（12.35g，1.8mol），将生成的7-羟基-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑥（12.35g，1.8mol）与步骤（1）中生成的对氯氟苯②（16.3g，2.12mol）混合，在无机碱性氢氧化钠溶液（400ml）条件下发生缩合反应，生成4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉⑦（24.9g，1.63mol）；（4）将步骤（3）中生成的4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉⑦（24.9g，1.63mol）中加入甲醇，并缓缓滴入浓硫酸进行加热，发生醚化反应生成4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑧（21g，1.8mol），在生成的4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑧（21g，1.8mol）中加入三氯化铝催化剂并通入氯气，发生取代反应生成4-（3-氯-4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑨（18.2g，1.56mol）；（5）将(2E)-2-丁烯酸⑩（12g，2.5mol）与三氯化磷混合发生反应，生成(2E)-2-丁烯酰氯⑪（10.3g，2.2mol），将生成的(2E)-2-丁烯酰氯⑪（10.3g，2.2mol）中加入三氯化铝催化剂并通入氯气，发生取代反应生成(2E)-4-氯-2-丁烯酰氯⑫（9.1g，1.85mol）；（6）将步骤（5）中生成的(2E)-4-氯-2-丁烯酰氯⑫（9.1g，1.85mol）与哌啶混合，加入50%的氢氧化钠溶液（200ml），在季铵盐四丁基硫酸氢铵催化剂的条件下发生缩合反应，生成(2E)-N-4-(1-哌啶)-2-丁烯酰氯⑬（7.76g，1.5mol）；（7）将步骤（4）中生成的4-（3-氯-4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑨（18.2g，1.56mol）与步骤（6）中生成的(2E)-N-4-(1-哌啶)-2-丁烯酰氯⑬（7.76g，1.5mol）混合加入50%的氢氧化钠溶液（500ml），在季铵盐四丁基硫酸氢铵催化剂的条件下发生缩合反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】
达克米替尼的制备方法，所述达克米替尼化学名称为(2E)‑N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑甲氧基‑6‑喹唑啉基]‑4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酰胺，其化学式为C24H25ClFN5O2，其特征在于：制成所述达克米替尼的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将氟苯①中在常温常压下通入空气和氯化氢，并加入催化剂和载体，发生反应生成对氯氟苯②；（2）将7‑氯‑4‑羟基喹唑啉③中加入硝化剂并快速加热到50℃，发生硝化反应，生成7‑氯‑6‑硝基‑4‑羟基喹唑啉④，在生成的7‑氯‑6‑硝基‑4‑羟基喹唑啉④中加入含有铵盐催化剂的氨水，并快速加热至一定温度，加压至一定压强条件下，发生反应生成7‑氯‑6‑硝基‑4‑氨基喹唑啉⑤；（3）将步骤（2）生成的7‑氯‑6‑硝基‑4‑氨基喹唑啉⑤加入碳酸钠溶液搅拌充分并加热至130℃，水解生成7‑羟基‑6‑硝基‑4‑氨基喹唑啉⑥，将生成的7‑羟基‑6‑硝基‑4‑氨基喹唑啉⑥与步骤（1）中生成的对氯氟苯②混合，在无机碱性条件下发生缩合反应，生成4‑（4‑氟苯基）氨基‑6‑硝基‑7‑羟基喹唑啉⑦；（4）将步骤（3）中生成的4‑（4‑氟苯基）氨基‑6‑硝基‑7‑羟基喹唑啉⑦中加入甲醇，并缓缓滴入浓硫酸进行加热，发生醚化反应生成4‑（4‑氟苯基）氨基‑6‑硝基‑7‑甲氧基喹唑啉⑧，在生成的4‑（4‑氟苯基）氨基‑6‑硝基‑7‑甲氧基喹唑啉⑧中加入催化剂并通入氯气，发生取代反应生成4‑（3‑氯‑4‑氟苯基）氨基‑6‑硝基‑7‑甲氧基喹唑啉⑨；（5）将(2E)‑2‑丁烯酸⑩与三氯化磷混合发生反应，生成(2E)‑2‑丁烯酰氯⑪，将生成的(2E)‑2‑丁烯酰氯⑪中加入催化剂并通入氯气，发生取代反应生成(2E)‑4‑氯‑2‑丁烯酰氯⑫；（6）将步骤（5）中生成的(2E)‑4‑氯‑2‑丁烯酰氯⑫与哌啶混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的条件下发生缩合反应，生成(2E)‑N‑4‑(1‑哌啶)‑2‑丁烯酰氯⑬；（7）将步骤（4）中生成的4‑（3‑氯‑4‑氟苯基）氨基‑6‑硝基‑7‑甲氧基喹唑啉⑨与步骤（6）中生成的(2E)‑N‑4‑(1‑哌啶)‑2‑丁烯酰氯⑬混合加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的条件下发生缩合反应，生成(2E)‑N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑甲氧基‑6‑喹唑啉基]‑4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酰胺⑭，即为达克米替尼。...

【技术特征摘要】
1.达克米替尼的制备方法，所述达克米替尼化学名称为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺，其化学式为C24H25ClFN5O2，其特征在于：制成所述达克米替尼的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将氟苯①中在常温常压下通入空气和氯化氢，并加入催化剂和载体，发生反应生成对氯氟苯②；（2）将7-氯-4-羟基喹唑啉③中加入硝化剂并快速加热到50℃，发生硝化反应，生成7-氯-6-硝基-4-羟基喹唑啉④，在生成的7-氯-6-硝基-4-羟基喹唑啉④中加入含有铵盐催化剂的氨水，并快速加热至一定温度，加压至一定压强条件下，发生反应生成7-氯-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑤；（3）将步骤（2）生成的7-氯-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑤加入碳酸钠溶液搅拌充分并加热至130℃，水解生成7-羟基-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑥，将生成的7-羟基-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑥与步骤（1）中生成的对氯氟苯②混合，在无机碱性条件下发生缩合反应，生成4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉⑦；（4）将步骤（3）中生成的4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉⑦中加入甲醇，并缓缓滴入浓硫酸进行加热，发生醚化反应生成4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑧，在生成的4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑧中加入催化剂并通入氯气，发生取代反应生成4-（3-氯-4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑨；（5）将(2E)-2-丁烯酸⑩与三氯化磷混合发生反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙婷婷，
申请(专利权)人：孙婷婷，
类型：发明
国别省市：河南,41