作为蛋白激酶抑制剂的稠合三环化合物制造技术

提供式I的化合物和其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂合物或盐，

Fused tricyclic compounds as inhibitors of protein kinase

Compounds providing I and pharmaceutically acceptable esters, amides, solvents or salts.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白激酶抑制剂的稠合三环化合物专利
本专利技术涉及新的药学上有用的化合物，该化合物可用作激酶抑制剂(如CDK8和/或单激酶激酶的抑制剂)。该化合物在治疗疾病如癌症(尤其是结肠直肠癌/结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和宫颈癌)中具有潜在的效用。本专利技术还涉及这样的化合物作为药物的用途、这样的化合物在对哺乳动物细胞(或相关病理状态)的体外、原位和体内诊断或处理中的用途、含有它们的药物组合物、以及其生产的合成途径。
技术介绍
蛋白质激酶(PK)的功能障碍是很多疾病的标志。大部分参与人类癌症的癌基因和原癌基因编码PK。PK的增强的活性还涉及许多非恶性疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、结肠息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。PK还涉及炎症病症和病毒与寄生虫的增殖。PK还可在神经退行性疾病的发病机理和发展中起到主要作用。作为PK功能障碍或异常的通用参考，例如参见《化学生物学最新观点(CurrentOpinioninChemicalBiology)》1999,3,459–465。通常，蛋白质激酶是通过影响磷酰基从三磷酸腺苷转移到参与信号转导路径的蛋白质受体来介导胞内信号转导转移的酶。这些磷酸化事件作为分子开/关开关起作用，可调节或调整靶蛋白生物学功能。这些磷酸化事件作为各种胞外和其它刺激物的响应而被触发。许多疾病，如上述那些(或本文后述)，与被这些类型的蛋白质激酶介导的事件所触发的异常的细胞响应相关。哺乳动物细胞周期的起始、持续和完成受各种周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物调节，其对细胞成长是至关重要的。CDK8是一种激酶，其参与细胞周期控制，并且还涉及转录的调控。CDK8与其紧密相关的同种型或横向同源CDK19以及其伴侣细胞周期蛋白C、MED12和MED13都是将转录因子的功能和进行转录的分子机制偶联起来的多蛋白中介体复合物的组分，例如Cdk8将基础转录机制与序列特异性转录因子如Notch、p53、β-连环蛋白偶联起来，并且还抑制其他基因的转录(Rzymski,T.等，《生物化学和生物物理学报－蛋白质和蛋白质组学(Biochim.Biophys.Acta,ProteinsandProteomics)》(2015)，电子出版物提前发布(doi:10.1016/j.bbapap.2015.05.011))。作为中介体独立作用，CDK8已经显示作为单独的复合物的一部分起到组蛋白激酶(KnueselM.T.，等，《分子细胞生物学(MolCellBiol)》2009,29(3):650-61)在S10(一个与IER基因的转录激活有关的标记)处磷酸化H3的作用。CDk8还与乙酰转移酶2A(也称为GCN5L)相互作用，并且两种蛋白质都作为复合物协同地将组蛋白H3磷酸乙酰化以产生双H3S10p/K14Ac标记(Meyer,K.D.，等，《EMBO杂志(EMBOJournal)》(2008),27(10),1447-1457)。肿瘤的发展与遗传改变和CDK及其调节物的失调相关，提示了CDK抑制剂可能用作抗癌治疗。具体而言，CDK8是一种由CDK8基因编码的丝氨酸－苏氨酸蛋白质激酶。已经发现CDK8是调节β-联蛋白活性的原癌基因(参见例如Firestein等的《自然(Nature)》(2008)第455(25)卷547-553页和Firestein等的《癌症研究(CancerResearch)》(2009)；69(20):7899-7901页)。CDK8已被鉴定为既调节β-联蛋白活性又是结肠癌细胞增殖所必需的基因。编码中介体复合物的一个成员的基因位于13q12.13，已经发现该区域是大部分结肠癌(约60％)复发拷贝数增加的区域。因而该基因的表达涉及结肠癌细胞的增殖，并且其抑制会抑制这样的增殖(Firestein等《自然(Nature)》(2008)第455(25)卷547-553页；Firestein等《国际癌症杂志(Int.J.Cancer:)》126,2863–2873(2010)；Seo,J.-O.等，《肿瘤学报告(OncologyReports)》(2010),24(1),285-291。该基因的表达涉及乳腺癌(Xiao-YuLi等，《国际临床与实验病理学杂志(Int.J.Clin.Exp.Pathol.)》2014,7(1):92–100；XuD.等，《自然通讯(Nat.Commun.)》2015,6:6641)、恶性黑素瘤(KapoorA.等《自然(Nature)》2010,468,1105)、胃癌(Kim等《国际肿瘤学杂志(Int.J.Oncol.)》2011；38(5):1375-832011；Song,Y.-Q.等，《诊断病理学(DiagnosticPathology)》(2014),9,64/1-164/6)、卵巢癌(Roninson等《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》,2012；109(34):13799-804)、和胰腺癌(XuW等《癌症快报(CancerLett.)》2015；356(2PtB):613-27)的增殖。PorterD.C.等在《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》2012；109(34):13799-804中也已经报告了CDK8表达与乳腺癌和卵巢癌的存活率不良相关。鉴于CDK8过表达的特征是高水平的CDK8和β-联蛋白过度活跃，CDK8可活化β-联蛋白和其它基因以推动结肠癌进展。因此，鉴于CDK8抑制剂可抑制对致癌进展而言重要和受CDK8的控制的基因的表达、和/或它们可调整β-联蛋白的活性，CDK8抑制剂可用于治疗这样的癌症(我们将减少其进展包括在内)。CDK8已经被鉴定为IFN信号转导介导的STAT1-S727磷酸化的响应中的主要激酶(BancerekJ.等，《免疫(Immunity)》201338(2):250-62)。而且，已经显示了STAT1-S727磷酸化对NK细胞细胞毒性的抑制作用(PutzE.M.等，《细胞报告(CellRep.)》20134(3):437-44)，以及CDK8的敲减证实了其在NK细胞中对基础的STAT1-S727磷酸化的必需作用以及显著增强的细胞毒性。这可能是一种新型的基于免疫细胞的策略，与其它疗法相结合可以提高临床疗效和结果。CDK8还涉及对细胞命运的确定的控制。使用可诱导的短发夹策略的CDK8的沉默显示在体内的肿瘤生长中需要CDK8表达，保持肿瘤处于未分化状态，以及调节源自具有拷贝数增加和CDK8的过表达的细胞系的异种移植物中多能胚胎干细胞中正常表达的基因的子集的表达。CDK8表达还在胚胎干细胞中调节潜能状态中起到关键作用，并且MYC是基本的下游靶标(AdlerA.S.等，《癌症研究(CancerRes.)》201272(8):2129-39)。此外，将胚胎干细胞保持在未分化状态下需要CDK8表达。证明了CDK在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的关键作用，以及它们参与的生化路径。具体而言，如上所述，已经显示CDK8与某些癌症有关。鉴于对某些癌症的靶向治疗存在显著的医疗需求，显然开发CDK8抑制剂显然是特别本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.26 EP 15382431.31.式I的化合物，其中：R1和R2各自独立地表示氢、C1-12烷基、C3-12环烷基或杂环烷基(后三个基团任选地被选自＝O和Q1的一个或多个取代基所取代)，条件是R1和R2中的至少一个不是氢；或R1和R2可连接在一起以形成(例如与和它们都连接的碳原子)3-到12-(例如3-到8-)元环，任选地含有一个或多个杂原子(例如选自氧、氮和硫的一个或多个杂原子)，任选地含有一个或多个不饱和基团(例如双键)，并且环任选地被选自＝O、＝S、＝N(R20)和E1的一个或多个取代基所取代；R3表示氢、卤素、-CN、C1-12烷基(任选地被一个或多个Q2基团所取代)、C3-12环烷基、杂环烷基(后两个基团任选地被选自＝O和Q3的一个或多个取代基所取代)、芳基或杂芳基(后两个基团任选地被一个或多个Q4基团所取代)；R4表示-N(R40)R41或-OR42；R5表示氢、C1-12烷基、-C(O)-C1-12烷基或-C(O)O-C1-12烷基，后三个基团任选地被一个或多个Q5基团所取代；R6表示氢、卤素、-CN、-N(R60)R61、C1-12烷基、C3-12环烷基、杂环烷基(后三个基团任选地被选自＝O和Q6的一个或多个取代基所取代)、芳基或杂芳基(后两个基团任选地被一个或多个Q7基团所取代)；R7a和R7b各自独立地表示氢、卤素、-N(R70)R71或-C(O)N(R72)R73；在本文中，在每次使用时，每个R20、R40、R41、R42、R60和R61独立地表示氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基(后三个基团任选地被选自E2和＝O的一个或多个取代基所取代)、芳基或杂芳基(后两个基团任选地被选自E3的一个或多个取代基所取代)；或任何相关的一对R40、R41、R60和R61可(例如，当连接到同一个原子时)连接在一起以形成(例如以及它们可能连接的必需的氮原子)4-到12-(例如4-到8-)元环，任选地含有一个或多个杂原子(例如，除了那些可能已经存在的以外，例如选自氧、氮和硫的杂原子)，任选地含有一个或多个不饱和基团(例如三键或优选双键)，并且环任选地被选自E4的一个或多个取代基所取代；在本文中，在每次使用时，每个R70、R71、R72和R73独立地表示氢或任选地被一个或多个卤素原子所取代的C1-3烷基；在本文中，在每次使用时，每个Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7独立地表示：卤素、-CN、-N(R80)R81、-OR80、-C(＝Y)-R80、-C(＝Y)-OR80、-C(＝Y)N(R80)R81、-OC(＝Y)-R80、-OC(＝Y)-OR80、-OC(＝Y)N(R80)R81、-OS(O)2OR80、-OP(＝Y)(OR80)(OR81)、-OP(OR80)(OR81)、-N(R82)C(＝Y)R81、-N(R82)C(＝Y)OR81、-N(R82)C(＝Y)N(R80)R81、-NR82S(O)2R80、-NR82S(O)2N(R80)R81、-S(O)2N(R80)R81、-SC(＝Y)R80、-SC(＝Y)OR80、-SC(＝Y)N(R80)R81、-S(O)2R80、-SR80、-S(O)R80、-S(O)2OR80、C1-12烷基、C3-12环烷基、杂环烷基(后三个基团任选地被选自＝O和E5的一个或多个取代基所取代)、芳基或杂芳基(后两个基团任选地被选自E6的一个或多个取代基所取代)；在本文中，在每次使用时，每个E1、E2、E3、E4、E5和E6独立地表示：(i)Q8；(ii)C1-6烷基、C3-6环烷基或杂环烷基，其中每个任选地被选自＝O和Q9的一个或多个取代基所取代；或(iii)芳基或杂芳基，两者均任选地被一个或多个Q10基团所取代；在本文中，在每次使用时，每个Q8、Q9和Q10独立地表示：卤素、-CN、-N(R83)R84、-OR83、-C(＝Ya)-R83、-C(＝Ya)-OR83、-C(＝Ya)N(R83)R84、-N(R85)C(＝Ya)R84、-NR85S(O)2R83、-S(O)2R83、-SR83、-S(O)R83、C1-6烷基或芳基，其中后两个基团任选地被一个或多个氟原子所取代；在本文中，在每次使用时，每个Y和Ya独立地表示＝O或＝S；在本文中，在每次使用时，每个R80、R81、R82、R83、R84和R85独立地表示氢或任选地被选自氟、-OR90和-N(R91)R92的一个或多个取代基所取代的C1-6烷基；R90、R91和R92独立地表示氢或任选地被一个或多个氟原子所取代的C1-6烷基；或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂合物或盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中：R1和R2独立地表示氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-到6-元杂环烷基基团(其中每个任选地被选自＝O和Q1的一个或多个取代基所取代)；或R1和R2可连接在一起以形成3-到6-元环，任选地含有一个或两个杂原子(其中杂原子选自氧、氮和硫)，任选地含有一个或两个双键，并且环任选地被选自＝O、＝S、＝N(R20)和E1的一个或多个取代基所取代。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3表示氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基(其芳基任选地被选自卤素、OR80、-S(O)2N(R80)R81、-S(O)2R80和C1-4烷基的一个或多个取代基所取代)。4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中：R40、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·帕斯托费尔南德斯，S·马丁内兹冈萨雷斯，C·布兰卡阿帕里奇欧，A·I·赫尔南德斯希古拉斯，C·A·高梅兹德拉奥莉瓦，V·利维罗布斯塔，R·C·利斯考法古恩多，
申请(专利权)人：国家公共部门基金会卡洛斯三世国家癌症研究中心FSPCNIO，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES