一种治疗肾病患者的羧酸组合物制造技术

现在，终末期肾衰竭患者(第五阶段)的治疗方法为肾脏替代治疗(血液透析，腹膜透析或肾移植)；费用极其昂贵，生活质量却极差。本发明专利技术是一种羧酸组合物选自柠檬酸，琥珀酸，延胡索酸及苹果酸及其可能的组合。该产品最佳使用方式为口服或静脉注射，适用于治疗慢性肾功能衰竭，高氨血症以及与负氮平衡有关的病理条件患者。本产品有利于降低血清尿素及血氨，由琥珀酸，延胡索酸及苹果酸形成的草酰乙酸，在转氨基作用下，有助于合成非必需氨基酸；由柠檬酸盐形成的α‑酮戊二酸通过转氨基作用，产生谷氨酸以及相应的氨基酸，如：谷氨酰胺。此疗法可预防，维持，甚至改善肾功能。在一些患者中，使肾功能受损程度更为缓慢，无需进行肾脏替代治疗。在另一些患者中，为了提高患者的生活质量，使其化验指标有所改善，此产品会作为肾脏替代治疗的辅助治疗。

A carboxylic acid composition for the treatment of nephrotic patients

Now, patients with end-stage renal failure (fifth stage) are treated with renal replacement therapy (hemodialysis, peritoneal dialysis or kidney transplantation); the cost is extremely expensive and the quality of life is very poor. The invention is a carboxylic acid composition selected from citric acid, succinic acid, fumaric acid and malic acid and their possible combinations. The best use of the product is oral or intravenous injection, which is suitable for the treatment of chronic renal failure, ammonia and the pathological conditions associated with negative nitrogen balance. This product is beneficial for reducing serum urea and blood ammonia. The acetoacetic acid, formed by succinic acid, fumaric acid and malic acid, contributes to the synthesis of non essential amino acids under the action of aminoconversion; the alpha glutamic acid, formed by citrate, produces glutamic acid and corresponding amino acids, such as glutamine, through the amino action of the amino acid. This therapy can prevent, maintain or even improve renal function. In some patients, the degree of renal impairment is slower and there is no need for renal replacement therapy. In other patients, in order to improve the quality of life of patients and improve their laboratory indicators, this product will be used as an adjuvant therapy for renal replacement therapy.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种治疗肾病患者的羧酸组合物二.本专利技术的应用领域二.1.慢性肾功能衰竭二.2.急性肾功能衰竭二.3.伴随着慢性或急性肝病的高氨血症二.4.尿素循环中的酶有缺陷导致的先天性障碍二.5.与负氮平衡有关的病理条件，例如：二.5.1.败血症二.5.2.烧伤二.5.3.手术后二.5.4.包含氨基酸组合物的补充性肠外营养二.5.5.补充性肠内营养二.5.6.肌肉减少症二.5.7.癌症二.5.8.营养不良二.6.糖尿病慢性肾功能衰竭，在全球的患病率和发病率都有惊人的增长。终末期肾衰竭是慢性肾功能衰竭的最晚期。以下数据反映出上述情况：在2010年，据墨西哥近期的《墨西哥慢性肾病流行病学》研究发现，每100万人中新发病人数约为337，每100万人中患病人数约为1142人，在当时大约有5万2千名患者进行肾脏替代治疗。在美国，根据2010年和2011年的年度数据报告，每十位美国成年人中，就有一位在一定程度上患有慢性肾功能衰竭。65岁以上的老年人慢性肾功能衰竭的发病率更为高。在2000年至2008年之间，这年龄组的发病率增长两倍。在同一个国家，每100万人口中终末期肾衰竭的新发病人数超过360人；在2009年末的患病率为871,000人，患者都接受肾脏替代治疗。在1980年至2009年之间，终末期肾衰竭的患病率增长了600％，每100万人口中患病人数为1738人。对于慢性肾功能衰竭的第一至五阶段，据估计，墨西哥人口的8.5％在一定程度上患有慢性肾功能衰竭，即肾小球滤过率低于60mL/min/1.73m2。另外，世界卫生组织的成员SarahL.White等人在一份报告中提及在全球有超过140万名患者正接受某种肾脏替代治疗，其中的80％是在发达国家进行的。至今，引起终末期肾衰竭最常见的原因：第一个原因是2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，第二个原因是高血压，第三个原因是各种肾小球疾病。上述提及的前两种病理(2型糖尿病和高血压)与全球平均预期寿命的增长率，可预测慢性肾功能衰竭及其最晚期：终末期肾衰竭的前景并不乐观；因此，当前的数据有偏高的现象。终末期肾衰竭伴随着：1)极其高昂的治疗费用，2)发病率高，3)死亡率高和4)大大降低生活质量。关于第1点：极其高昂的治疗费用，终末期肾衰竭是一种灾难性疾病，导致大多数家庭破产，也为国家卫生系统带来沉重的负担。在美国，根据2009年的年度数据报告，一名血液透析患者每年花费8万美金，腹膜透析患者每年花费6万美金，肾移植的患者每年花费3万美金。其他可提供信息的国家：在巴西，患者每年花费7332美金；在中国为7500美金；在印度为5000美金；在印度尼西亚为6240美金(White,Chadban,Jan,Chapman,&Cass,2008)。在墨西哥的血液透析和腹膜透析费用分别为21861美金和8489美金(SchettinoMaimone等人，1997年)为了遏制终末期肾衰竭“流行病”惊人的增长速度，减少其治疗费用，因此在全球特别致力于预防慢性肾功能衰竭；然而，导致慢性肾功能衰竭发展到终末期肾衰竭的2型糖尿病和高血压，这两种疾病在一般人口当中十分普遍，因此，前景看似暗淡。在这种情况下，一些获得广泛认可的国际组织，如：美国国家肾脏病基金会(NKF),国际肾脏病学会(ISN)和世界卫生组织(WHO)都赞成在2006年3月定为第一个世界肾脏日。至于发病率，即使医疗技术和科技在不断地发展，接受血液透析的终末期肾衰竭患者还是有些问题仍然存在。就算通过促红细胞生成素治疗肾性贫血，还是出现一些全身症状如：疲劳和虚弱。在已适当的接受透析治疗的患者当中，进行性心血管疾病，自主神经病，周围神经病，骨病和性功能障碍都十分普遍，这不足为奇，连最有效的透析方案，仅能清除10％至20％的低分子量溶质例如尿素。通常高分子量溶质清除是由两个正常的肾脏，每个肾脏都有100多万个肾单位来进行，因此，患者的高分子量溶质清除效率更为低。此外，透析患者可能在身体，精神和经济方面，对其家人或照顾者产生依赖。关于死亡率，以下是根据2009年的美国肾脏病数据系统(USRDS)报告所提供的数据：1.-55岁以上的美国人平均可以再活26年，平均预期寿命为81岁2.-55岁以上接受活体肾移植的美国患者平均可以再活15年，平均预期寿命为70岁；但是：3.-55岁以上的透析治疗患者仅能再活5年，平均预期寿命为60岁。4.-在美国，所有接受某种透析治疗患者的总体平均寿命为3年。这个数据以患者在透析治疗前的平均寿命超过65岁为基础，显示其中的平均预期寿命被缩短。这些血液透析治疗结果(在美国有90％的患者都接受血液透析治疗，而仅有10％的患者接受腹膜透析治疗)在最近20年并无明显变化。在墨西哥，一项2010年2月份的报告指出两种透析治疗的平均生存期：腹膜透析为30.6个月，血液透析为32个月。三.技术现状直到现在，慢性肾功能衰竭第5阶段，又称为终末期肾衰竭，即肾小球滤过率低于15mL/min/1.73m2的治疗方法为：1.肾脏替代治疗的三种方法为：1.a.血液透析是一种极其昂贵的治疗方法，在美国每年花费约为8万美金。据《墨西哥慢性肾病流行病学》报告，在墨西哥，患者的总体平均寿命为32个月。然而，在美国，患者的总体平均寿命为36个月。至于生活质量，有必要提及在大多数情况下，除非那些在家中进行血液透析患者，都需每周三次去医院或专科诊所进行透析治疗，每次3至4个小时。1.b.腹膜透析，在美国每年花费约为6万美金，平均寿命与该国家的血液透析患者相似。在墨西哥，患者的总体平均寿命为30.6个月(Méndez-Durán,Méndez-Bueno,Montes和Aguilar-Sánchez,2010年)。有必要提及腹膜透析的主要并发症是细菌性腹膜炎，发生率为1次/人年，严重的话，需28天恢复(，生部，2009年)。1.c.肾移植有两种方式，一种是尸体肾移植，捐赠遗体与腹膜透析或血液透析患者具有相似的生存期，另一种是活体肾移植，捐赠者的平均预期寿命为15至17年；这意味着，生活质量有所提高，大大减少每年的治疗费用，在美国每年的治疗费用约为3万美金。除了肾脏替代治疗以外，a)血液透析，b)腹膜透析或c)肾移植；仅作为补充，而不是代替上述治疗方法的辅助治疗为：2.螯磷的药物-终末期肾衰竭患者常伴随高磷血症–高磷血症患者饭后需要立即服用螯磷的药物，把食物中的磷螯合。这些药物包括：1)氢氧化铝，因其毒性能导致脑病和骨软化症，现在已暂停使用。另一种治疗方法是通过钙盐，2)乙酸钙或3)碳酸钙；这些成分都有螯磷的作用。还有一种是，4)碳酸镧，以及近期由共聚物组成的磷螯合剂，又称为5)司维拉姆。3.肾性贫血的辅助治疗，肾性贫血的主要原因是促红细胞生成素缺乏。重组人促红细胞生成素药物，这类生物技术制品包括1)促红细胞生成素-α，2)促红细胞生成素-β，以及3)一种高度糖基化，半衰期更长的促红细胞生成素，如：依泊汀，4)达贝泊汀和5)持续性促红细胞生成素受体激活剂(CERA)4.骨化三醇治疗；是维生素D的活性形式，肾功能衰竭时，明显降低转换无活性维生素D至活性维生素D1,25-二羟胆钙化醇的能力，这也影响肠道钙吸收的能力。5.预防和治疗高钾血症，主要方法是：1)应本文档来自技高网...

【技术保护点】
羧酸组合物，具体为柠檬酸，琥珀酸，延胡索酸，苹果酸，该组合物作用于饮食治疗慢性肾功能衰竭，急性肾功能衰竭，伴随着慢性或急性肝病的高氨血症，尿素循环中的酶有缺陷所致的先天性障碍以及与负氮平衡有关的病理条件，如：败血症，烧伤，手术后，包含氨基酸组合物的补充性肠外营养，补充性肠内营养，肌肉减少症，癌症，营养不良和糖尿病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.20 MX MX/a/2015/0036411.本发明的应用领域，第二项，本专利所属技术领域及技术现状，第三项，本专利的说明书及研发此发明的科学根据，第四项，提及这几点后，权利要求如下：羧酸组合物，具体为柠檬酸，琥珀酸，延胡索酸，苹果酸，该组合物作用于饮食治疗慢性肾功能衰竭，急性肾功能衰竭，伴随着慢性或急性肝病的高氨血症，尿素循环中的酶有缺陷所致的先天性障碍以及与负氮平衡有关的病理条件，如：败血症，烧伤，手术后，包含氨基酸组合物的补充性肠外营养，补充性肠内营养，肌肉减少症，癌症，营养不良和糖尿病。2.根据权利要求1所述，本发明是一种羧酸组合物，具体有三种二元羧酸和一种三元羧酸。3.根据权利要求2所述，二元羧酸具体为：琥珀酸，延胡索酸和苹果酸；三元羧酸为柠檬酸。4.根据权利要求1至3所述，上述酸液混合而成的组合物包含琥珀酸，延胡索酸，苹果酸和柠檬酸。5.根据权利要求1至4所述，由琥珀酸，延胡索酸，苹果酸和柠檬酸结合而成的组合物，由四种羧酸组成，因此被视为最完整的组合物，然而，该组合具有非排他性与非限制性，任何一种选自琥珀酸，延胡索酸，苹果酸和柠檬酸的二元羧酸和/或三元羧酸组合物都十分有效，例如：6.根据权利要求1至5所述，是一种由柠檬酸与琥珀酸，延胡索酸及苹果酸混合而成的组合物(组合物由4种酸液组成)7.根据权利要求1至5所述，是一种由琥珀酸与延胡索酸及苹果酸混合而成的组合物(组合物由3种酸液组成)8.根据权利要求1至5所述，是一种由琥珀酸与柠檬酸及苹果酸混合而成的组合物(组合物由3种酸液组成)9.根据权利要求1至5所述，是一种由柠檬酸与延胡索酸及苹果酸混合而成的组合物(组合物由3种酸液组成)10.根据权利要求1至5所述，是一种由柠檬酸与延胡索酸及琥珀酸混合而成的组合物(组合物由3种酸液组成)11.根据权利要求1至5所述，是一种由延胡索酸与苹果酸混合而成的组合物(组合物由2种酸液组成)12.根据权利要求1至5所述，是一种由琥珀酸与苹果酸混合而成的组合物(组合物由2种酸液组成)13.根据权利要求1至5所述，是一种由琥珀酸与延胡索酸混合而成的组合物(组合物由2种酸液组成)14.根据权利要求1至5所述，是一种由柠檬酸与苹果酸混合而成的组合物(组合物由2种酸液组成)15.根据权利要求1至5所述，是一种由柠檬酸与延胡索酸混合而成的组合物(组合物由2种酸液组成)16.根据权利要求1至5所述，是一种由柠檬酸与琥珀酸混合而成的组合物(组合物由2种酸液组成)17.根据权利要求3所述，单独使用柠檬酸(一种酸液，不与琥珀酸，延胡索酸及苹果酸混合使用)18.根据权利要求3所述，单独使用琥珀酸(一种酸液，不与柠檬酸，延胡索酸及苹果酸混合使用)19.根据权利要求3所述，单独使用延胡索酸(一种酸液，不与柠檬酸，琥珀酸及苹果酸混合使用)20.根据权利要求3所述，单独使用苹果酸(一种酸液，不与柠檬酸，琥珀酸及延胡索酸混合使用)21.根据权利要求1至20所述，琥珀酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为10至600毫摩尔(1.18克至70.8克)/剂量22.根据权利要求21所述，琥珀酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为10至1800毫摩尔(1.18克至212.4克)/日。23.根据权利要求1至20所述，延胡索单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为10至600毫摩尔(1.16克至69.6克)/剂量。24.根据权利要求23所述，延胡索酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为10至1800毫摩尔(1.16克至208.8克)/日。25.根据权利要求1至20所述，苹果酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为10至600毫摩尔(1.34克至80.4克)/剂量。26.根据权利要求25所述，苹果酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为10至1800毫摩尔(1.34克至214克)/日。27.根据权利要求1至20所述，柠檬酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为12至600毫摩尔(2.304克至116.4克)/剂量。28.根据权利要求27所述，柠檬酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为12至1800毫摩尔(2.304克至345.6克)/日。29.根据权利要求1至28所述，选自琥珀酸，延胡索酸，苹果酸及柠檬酸的羧酸组合物，或各种单独使用而不是混合使用的酸液都适用于口服。30.根据权利要求29所述，羧酸组合物或单独使用的酸液适用于口服，呈粉末状，可重组于水中。31.根据权利要求29所述，可重组于果汁中。32.根据权利要求29所述，该组合物或单独使用，而不是混合使用的酸液，以泡腾片的形式出现。33.根据权利要求29所述，该组合物为预混果汁或重组果汁...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·安东尼奥·赫尔南德斯·米拉门特斯，乔治·阿尔贝托·赫尔南德斯·维拉努埃瓦，
申请(专利权)人：乔治·安东尼奥·赫尔南德斯·米拉门特斯，
类型：发明
国别省市：墨西哥,MX