雾化吸入用柠檬酸氢钾钠溶液制造技术

本发明专利技术提供了一种用于化痰作用的雾化吸入用柠檬酸氢钾钠的水溶液制剂，其中：柠檬酸根离子的浓度为10mg/ml~110mg/ml，钾离子和钠离子的摩尔比例为1：1，钠离子和钾离子两者相加的摩尔数相对于柠檬酸根离子的摩尔倍数为2.35~2.95倍。

Potassium sodium hydrogen citrate solution for atomization inhalation

The present invention provides a method for atomizing inhalation expectorant effects of aqueous solution preparation, using potassium sodium hydrogen citrate: the concentration of citrate ions was 10mg/ml~110mg/ml, the molar ratio of potassium ion and sodium ion is 1:1, the number of moles of sodium and potassium ion combined Moore ratio relative to the citrate ions for 2.35~2.95 times.

【技术实现步骤摘要】
雾化吸入用柠檬酸氢钾钠溶液
本专利技术属于药学领域，具体而言，本专利技术涉及一种包含柠檬酸氢钾钠的雾化吸入溶液。
技术介绍
药物雾化吸入疗法作为一种新型治疗方法，是利用高速气流或超声将药物溶液雾化成直径小于5微米以下的微粒，被吸入并沉积于呼吸道和肺泡，达到治疗疾病和改善症状的目的。相对于全身给药雾化吸入治疗具有药物用量小、起效快、提高局部药物浓度的作用，非常适用于祛痰药物的应用。现在市面上西药类的祛痰药物很少，雾化吸入用祛痰药物更是极少，只有乙酰半胱氨酸吸入溶液和盐酸氨溴索吸入溶液用于雾化吸入，并且这两种药物也存在着临床不良反应大，儿童使用时顺应性差的文献报道。因此临床上对药效确切、不良反应少的雾化吸入祛痰药有迫切的需求。痰液的粘度大小和钙离子量的多少成正相关，通过络合作用降低痰液中游离的钙离子浓度，从而降低痰液粘度，使痰液容易从呼吸道中排除，因此多种具有络合作用的有机物被用于化痰，比如柠檬酸，利用柠檬酸和钙离子的结合作用，可以很好的降低痰液粘度，所以柠檬酸和柠檬酸钠被添加到有些化痰的口服药中，用于祛痰。
技术实现思路
我们在开发雾化吸入用柠檬酸溶液的过程，为选择一个合适的药物浓度做了系统的试验，用氢氧化钠来调节柠檬酸溶液的PH值在5.5至7.5之间，通过健康成人的刺激性试验来选择最大药物浓度，我们做了柠檬酸根浓度从10mg/ml至300mg/ml的系统性试验，当柠檬酸根的浓度达到220mg/ml时刺激性比较强。然后我们又通过动物试验来验证药效学，化痰作用的确会随着溶液中柠檬酸根浓度的增加而加大，但我们在验证药效学的过程中惊奇的发现，在同等浓度的柠檬酸根离子的溶液中，用氢氧化钠调整溶液的PH值，从5.5至7.5变化区间，化痰作用，竟然会随着PH值的增加而加强！也就是说阳离子也参与了化痰作用！这是在任何文献中都没有报道的，于是我们又换用氢氧化钾来重复试验，基本重复了同样的实验结果。于是我们又换用了别的一价或者二价的阳离子来重复试验，结果是选择钾钠离子比为1：1的阳离子为最佳组合，在同等浓度的柠檬酸根离子和同等PH值下(整个溶液体系不加任何辅料)，柠檬酸钾钠的化痰作用是大于柠檬酸钾和柠檬酸钠的之和的效果的。并且和市场销售的最主要产品雾化吸入用氨溴索溶液对比，药效更好。具体实施方式实施例1-9依表一所示的配料比，将每个物料按照对应的配料比加料混合用水定容至对应体积，制备过程先酸后碱，将固体物料缓慢加入到水中，边加边搅拌，防止温度升高，然后，各自分装成每个制剂单位为2ml的雾化吸入用溶液制剂，充入氮气、密封、闭光保存。实施例10药效学试验按照表二所示的配料比，制备药效学实验样品及对照样品。依表二所示的配料比，将每个物料按照对应的配料比加料混合用注射用水定容至对应体积1000毫升，制备过程先酸后碱，将固体物料缓慢加入到水中，边加边搅拌，防止温度升高，然后，各自分装、氮气、密封、闭光保存，阳性对照样品选择浓度为1.0%的氨溴索溶液。取体重在20+1g的昆明小鼠，实验前一天饥饿过夜，只供饮水，随机分成四组，每组小鼠数量为10只，轻微麻醉后，用带软管的静脉留置针给药，每个留置针中，提前注入30微升的药液，即每只小鼠的给药体积为30微升，戴上耳镜，在强光下，将针通过小鼠的声门裂后，用少量气体通过留置针的软管将药液慢慢吹入到气管内。给药结束后30min，每只小鼠经腹腔注射0.5%的酚红溶液0.5ml，注射半小时后，处死小鼠，剥去气管周围组织，剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管（长度应相等），放入离心管中，并加入2ml生理盐水超声振荡15min，离心出清液，加入1mol/l的氢氧化钠0.1ml，用分光光度计测出在546nm处的吸光度，自制酚红标准曲线，计算出每只小鼠酚红排泌量，结果如下表三：由以上实验结果可以得出，柠檬酸钾钠的化痰效果大于同浓度的柠檬酸钾和柠檬酸钠两者相加的化痰作用(P<0.05)，也就是说钾钠离子以1:1摩尔比联用时，产生了意想不到的协同作用的效果。在由成人志愿者参于的刺激性试验中由柠檬酸钠溶液确定的最大给药浓度为220mg/ml，由此推算由柠檬酸钾钠溶液的最大给药浓度可以选择为110mg/ml，在此浓度的柠檬酸钾钠的药效等同于浓度为220mg/ml的柠檬酸钠或者220mg/ml柠檬酸钾的药效，更详细的在由成人志愿者参与的刺激性试验中以110mg/ml的柠檬酸钾钠给药，耐受性良好。实施例11-17柠檬酸氢钾钠对纤毛运动的影响依表四所示的配料比，将每个物料按照对应的配料比加料混合，制备过程先酸后碱，将固体物料缓慢加入到水中，边加边搅拌，防止温度升高，然后，各自分装成每个制剂单位为2ml的雾化吸入用溶液制剂，充入氮气、密封、闭光保存，配制成同柠檬酸根浓度7%，不同钾钠：柠檬酸根的比例的溶液。选取体重在300±20g家鸽24只,随机均分4组。各组依次为生理盐水对照组、2.5比的柠檬酸氢钾钠（实施例12）组、2.7比的柠檬酸氢钾钠（实施例14）组、2.95比的柠檬酸氢钾钠（实施例17）组，在自制雾化吸入给药箱中经过分组雾化吸入给药30min后，将家鸽以戊巴比妥钠25mg/kg浅麻醉,剥离气管,仰卧在恒温水浴箱上(温度35℃),然后用5微升微量进样器,从靠心脏端插入气管,使针尖靠近气管内壁推入1微升中华墨汁,在冷光源下,观察1min内墨汁向前运动的距离。各组与生理盐水对照组比较。由上表可以得知，柠檬酸氢钾钠影响了纤毛运动，使纤毛运动变慢，这和通常的化痰药物是不一样的一个现象，正常的化痰药物，用来做纤毛运动试验时，都是加快了纤毛运动速度，这是一个化痰药物的一个极少有的不正常现象，并且，在同柠檬酸根浓度的情况下，气管纤毛运动随着钾钠离子的增大而变慢，至钾钠比柠檬酸根的离子比为2.95的比例时，气管纤毛运动速度明显降低，在显微镜下观察此时纤毛运动基本停止。纤毛运动变慢，会使得自主排痰功能降低，患者排痰功能下降，对于患者会产生不利的影响，因此我们将钾钠针对于柠檬酸根的摩尔比最大值设定在了2.95，此时溶液的PH值为7.03仍然小于7.5（常用雾化吸入溶液的PH为5.5-7.5）。实施例18-28依表六所示的配料比，将每个物料按照对应的配料比加料混合用水定容至对应体积4000ml，制备过程先酸后碱，将固体物料缓慢加入到水中，边加边搅拌，防止温度升高，然后，各自分装成每个制剂单位为2ml的雾化吸入用溶液制剂，充入氮气、密封、闭光保存。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含柠檬酸氢钾钠的雾化吸入用水溶液。

【技术特征摘要】
1.一种包含柠檬酸氢钾钠的雾化吸入用水溶液。2.权利要求1所述的水溶液，其特征在于钠离子和钾离子的摩尔比为1:1。3.权利要求1所述的水溶液，其特征在于柠檬酸根离子的浓度为10mg/ml~110mg/ml。4.权利要求3所述的水溶液，其特征在于柠檬酸根离子的浓度为30mg/ml~90mg/ml。5.权利要求4所述的水溶液，其特征在于柠檬酸根离子的浓度为45mg/ml~75mg/ml。6.权利要求5所述的水溶液，其特征在于柠檬酸根离子的浓度为70mg/ml。7...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨春红，郜梓健，
申请(专利权)人：北京北朋科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11