一种氨氯地平中间体的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种安全高效的制备氨氯地平中间体的方法：

【技术实现步骤摘要】
一种氨氯地平中间体的制备工艺
本专利技术涉及药物化学领域，尤其是涉及一种氨氯地平中间体的制备工艺。
技术介绍
氨氯地平为钙离子拮抗药，可用于治疗各种类型高血压(单独或与其他药物合并使用)和心绞痛，尤其自发性心绞痛(单独或与其他药物合并使用)。本品对肾脏有一定的保护作用。氨氯地平特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长。对血管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。在心肌缺血者本品可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。此外，本品可能激活LDL受体，减少脂肪在动脉壁累积及抑制胶原合成，因而具有抗动脉硬化作用。根据文献报道的合成路线中，以下路线是主要的工业化方法之一。该路线工艺比较简单，多步骤不需要纯化可直接用于下步反应，总体收率高，而且不需要特殊设备。但是步骤2用到大量的氢化钠，在安全性上有所欠缺。所以，找到一个有效的替代方法，是很有价值的工作。根据反应机理，首先需要用强碱拔去羟基的氢，形成醇钠，然后和氯乙酰乙酸乙酯反应，脱去氯化钠，得到目标产物。因此，文献报道的方法都是依据此机理，使用有限的几种强碱反应。方法1中国专利CN106749187所公开的方法，在THF溶液中，以氢化钠为强碱，以N-羟乙基酞酰亚胺和4-氯乙酰乙酸乙酯反应，可以得到目标化合物。正如上述表述的，由于氢化钠遇水着火，并且在反应中放出大量氢气，使得生产过程中存在明显的安全隐患。方法2US2012022251所公开的方法，使用叔丁醇钠和THF体系，也可以完成类似转化。该方法使用的叔丁醇钠价格昂贵，并且遇水剧烈反应，也有着火的危险。方法3US4120956所公开的方法，使用乙醇钠/THF体系，也可以完成类似转化。但是我们反复试验，结果都不理想。有些条件甚至没有得到目标产物。为了克服以上方法的缺点，本专利技术提供一种安全高效的制备氨氯地平中间体的方法，此方法原料价廉易得，生产操作简单，适合于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种安全高效的制备氨氯地平中间体的方法，易于制备、收率高并且实施成本较低。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种安全高效的制备氨氯地平中间体的方法：具体步骤为：步骤1，以4-氯乙酰乙酸乙酯和对甲苯磺酸钠为原料，在反应溶剂中，加热，反应得到化合物2；步骤2，化合物2与N-羟乙基酞酰亚胺，加入碱性化合物为催化剂，同时加入相转移催化剂，加热，得到化合物1。优选的，步骤1中，4-氯乙酰乙酸乙酯和对甲苯磺酸钠的摩尔比为1:1-1:1.3。优选的，步骤1中，4-氯乙酰乙酸乙酯和对甲苯磺酸钠的摩尔比为1:1.16。优选的，步骤1中，反应温度为100-105℃。优选的，步骤1中，反应溶剂选用无水乙醇、异丙醇、二氧六环、DMF或THF中任一种。优选的，步骤2中，化合物2和N-羟乙基酞酰亚胺的摩尔比为1:1-1:1.3。优选的，步骤2中，化合物2和N-羟乙基酞酰亚胺的摩尔比为1:1.2。优选的，步骤2中，所述碱性化合物为氢氧化钠。优选的，步骤2中，反应溶剂选用甲苯、二氧六环、DMF或乙腈中任一种。优选的，步骤2中，所述相转移催化剂选自十二烷基苯磺酸钠、PEG-400或四丁基溴化铵中的任一种。有益效果：本专利技术解决了
技术介绍
中存在的缺陷，1、氨氯地平中间体化合物2采用对甲苯磺酸保护的4-羟基乙酰乙酸乙酯，由于采用对甲苯磺酸钠，使得醚化步骤的条件大大降低，同时避免使用危险或昂贵的试剂，使得生产安全性大大提高。2、通过对比实验，加入对甲苯磺酸钠的收率大大大于加入对甲苯磺酸/三乙胺的反应。3、通过对比实验，步骤2中，加入相转移催化剂产物的纯度大大提高。具体实施方式下面对本专利技术的较佳实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚明确的界定。本专利技术的实施例包括：实施例1：化合物2的制备在烧瓶中加入350mlDMF，49.5g4-氯乙酰乙酸乙酯和67.9g对甲苯磺酸钠，升温至105℃反应5.5h。减压蒸掉约2/3溶剂，得固液混合物。冷却至室温，加入500ml水搅拌1h。抽滤，水洗，得淡棕色固体。无需纯化直接用于步骤二反应。收率：88.5％。实施例2：化合物2的制备在烧瓶中加入350mlDMF，49.5g4-氯乙酰乙酸乙酯和67.9g对甲苯磺酸钠，升温至105℃反应5.5h。冷却至室温，将反应物倒入1000ml水中，搅拌1h，抽滤，水洗，得淡棕色固体。无需纯化直接用于步骤二反应。收率：86.1％。实施例3：化合物2的制备的对比实验，考察以对甲苯磺酸和三乙胺取代对甲苯磺酸钠对反应的影响。在烧瓶中加入350mlDMF，49.5g4-氯乙酰乙酸乙酯和60.2g对甲苯磺酸，冷却至5-10℃。慢慢滴加35.4g三乙胺，加完后保温1h，然后升温至105℃反应5.5h。减压蒸掉约2/3溶剂，得固液混合物。冷却至室温，加入500ml水搅拌1h。有油状物黏在瓶壁上，倒掉水层，加入40ml乙酸乙酯搅拌过夜。抽滤，水洗，得淡棕色固体。收率：26.7％。由收率可知，4-氯乙酰乙酸乙酯加入对甲苯磺酸、三乙胺制备化合物2，收率大大低于4-氯乙酰乙酸乙酯与对甲苯磺酸钠反应的收率。实施例4：化合物1的制备在烧瓶中加入420ml二氧六环，33.0g化合物2，25.6gN-羟乙基酞酰亚胺和55.0g氢氧化钠，再加入5.5gPEG-400。升温至回流反应3h，降温至室温，过滤。滤液减压浓缩至近干，加入300ml水搅拌1h，不能固化。加入甲苯萃取(50mlx3)，合并甲苯，水洗，干燥。蒸掉溶剂，得淡棕色粘稠液体。收率：89.1％，纯度：92.5％(按高效液相色谱峰面积归一化法计)。实施例5：化合物1的制备在烧瓶中加入420ml二氧六环，33.0g化合物2，25.6gN-羟乙基酞酰亚胺和55.0g氢氧化钠，再加入5.5g四丁基溴化铵。升温至回流反应3h，降温至室温，过滤。滤液减压浓缩至近干，加入300ml水搅拌1h，不能固化。加入甲苯萃取(50mlx3)，合并甲苯，水洗，干燥。蒸掉溶剂，得淡棕色粘稠液体。收率：82.7％，纯度：83.9％(按高效液相色谱峰面积归一化法计)。实施例6：化合物1的制备的对比实验，考察不加入相转移催化剂对反应的影响。在烧瓶中加入420ml二氧六环，33.0g化合物2，25.6gN-羟乙基酞酰亚胺和55.0g氢氧化钠。升温至回流反应3h，降温至室温，过滤。滤液减压浓缩至近干，加入300ml水搅拌1h，不能固化。加入甲苯萃取(50mlx3)，合并甲苯，水洗，重复3次，干燥。蒸掉溶剂，得淡棕色粘稠液体。收率：86.5％，纯度：59.6％(按高效液相色谱峰面积归一化法计)。由反应产物的纯度可知，化合物1的制备中，不加入相转移催化剂比加入相转移催化剂PEG-400、四丁基溴化铵纯度低。应当理解，以上所描述的具体实施例仅用于解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。由本专利技术的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本专利技术的保护范围之中。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种安全高效的制备氨氯地平中间体的方法，其特征在于：其反应步骤为：

【技术特征摘要】
1.一种安全高效的制备氨氯地平中间体的方法，其特征在于：其反应步骤为：具体步骤为：步骤1，以4-氯乙酰乙酸乙酯和对甲苯磺酸钠为原料，在反应溶剂中，加热，反应得到化合物2；步骤2，化合物2与N-羟乙基酞酰亚胺，加入碱性化合物为催化剂，同时加入相转移催化剂，加热，得到化合物1。2.根据权利要求1所述的一种安全高效的制备氨氯地平中间体的方法，其特征在于：步骤1中，4-氯乙酰乙酸乙酯和对甲苯磺酸钠的摩尔比为1:1-1:1.3。3.根据权利要求2所述的一种安全高效的制备氨氯地平中间体的方法，其特征在于：步骤1中，4-氯乙酰乙酸乙酯和对甲苯磺酸钠的摩尔比为1:1.16。4.根据权利要求1所述的一种安全高效的制备氨氯地平中间体的方法，其特征在于：步骤1中，反应温度为100-105℃。5.根据权利要求1所述的一种安全高效的制备氨氯地平中间体的方法，其特征在于：步骤1...

【专利技术属性】
技术研发人员：史卫明，周禾，王小亮，
申请(专利权)人：常州瑞明药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32