用于鉴定可用于情感障碍治疗的试剂的生物标记和方法技术

鉴定了用于情感障碍（如双相型障碍、抑郁症或焦虑性障碍）的预防、治疗或缓解的潜在治疗剂。还提供了用于诊断和监测情感障碍的方法。所述方法基于在情感障碍中差异表达的一个或多个基因的表达变化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及鉴定可用在情感障碍(例如双相型障碍(BD)、抑郁症 和焦虑性障碍)治疗中的试剂的方法，以及涉及诊断情感障碍的方法。 本专利技术还涉及情感障碍的生物标记，以及它们在以下各项中的用途筛 选潜在治疗剂的方法、诊断、预后评估、临床试验候选受试者的选择以 及监测对治疗干预的反应。
技术介绍
双相型情感障碍(BD)是一种严重的緩解-复发的精神障碍，估计 的终生风险为约1%。所述障碍的特征在于，躁狂症和抑郁症交替地 发作，并且经常出现与精神分裂症中观察到的特征无差别的精神病特 征。BD在资金和人员两方面花费巨大。BD具有强的遗传倾向，但是 环境因素似乎也在所述障碍的形成中起到重要作用。已经进行大量的 连锁和关联研究，试图分别鉴定出BD的病理生理学涉及的或赋予易 感性的特定基因和/或染色体区域。然而，至今仍然没有确定与所述障 碍关联的特定基因，虽然研究已经涉及到例如18p、 22ql2和Xq28"2 等染色体区域。虽然已经进行了广泛的研究，但是BD的基本病理生 理学仍然不清楚。世界卫生组织在1992年发布的精神和行为障碍ICD-10分类标准(ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders )是欧洲精 神科医师诊断精神健康病症的最常用手册。由美国精神病学学会(American Psychiatric Association)(华盛顿特区)在1994年出版的 精神障碍诊断与统计学手册第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders fourth edition ) ( DSM IV )描述了心理健康障碍的诊 断标准、亚型、相关特征和鉴别诊断标准。已经十分清楚地定义了两种亚型的双相型疾病，给出了它们自身的DSM分类双相I型(Bipolar I)和双相II型(Bipolar II )。双相I型是一种以躁狂性发作为特征的障碍；是躁狂-抑郁周期的"高"点。通常 在该躁狂期之后会有一段抑郁期，尽管有些双相I型个体可能不会经历 重性抑郁发作。双相I型患者还经常出现混合的状态，其中躁狂或轻躁 狂症状和抑郁症状同时出现(例如，伴随躁狂症的思维奔逸的抑郁症)。 烦躁不安性躁狂症也很普遍，这是一种以易怒和易激惹为特征的躁狂。双相II型这种障碍以重性抑郁发作和轻躁狂发作(较轻形式的躁 狂)相交替为特征。轻躁狂发作为破坏性较轻的躁狂形式，并且可能以 低水平的非精神病性的躁狂症状(例如精力旺盛或情绪比平时更加高 昂)为特征。这可能并不影响个体的日常生活能力。轻躁狂和躁狂的 判断标准的区别仅在于轻躁狂的持续时间较短(轻躁狂的持续时间为 至少4天而不是1周)和严重程度较轻(对行为能力没有明显损害，无须 住院治疗或没有精神病特征)。如果抑郁和躁狂症状的交替发作持续两年并且不满足重性抑郁或 躁狂发作的标准，则可在诊断时将其归类为循环情感性障碍 (Cyclothymic disorder),这是一种较轻形式的双相型情感障碍。循环 情感性障碍的确诊要经过两年时间，该障碍是以中间间以稳定期的频 繁短轻躁狂期和抑郁症状期为特征的。当个体的情绪快速连续地由抑郁波动到轻躁狂或躁狂，其间没有 或几乎没有稳定期时，发生快速循环。当个体在一定年度内发生过四 次或超过四次满足重性抑郁、躁狂、混合或轻躁狂发作标准的发作时， 则称该个体经历快速循环。某些经历快速循环的患者可在每月、每周 或者甚至每天都经历相型转换(有时也称为超快速循环)。因服用抗抑郁药物引起而不是自发发生的躁狂性发作，已被归入 双相HI型诊断类别。令人疑惑的是，对于个体经历轻躁狂或躁郁环性 气质(cyclothymia)(即轻度的躁狂)而没有重性抑郁的情况，也已被归入了双相m型诊断类别中。DSM IV提出了临床上确定重性抑郁的多个标准。所述病症必须已 经出现至少两周，并且必须具有下述症状中的五种基本上每天的大 部分时间都情绪低落、基本上每天对于几乎所有的活动都失去兴趣或 乐趣、体重和食欲改变、睡眠紊乱、体育活动减少、疲惫和精力减退、 没有价值感或过度的犯罪感、注意力不集中、有自杀的念头。作为表征重性抑郁的五种症状中的两种，情绪抑郁和对日常活动 失去兴趣这两个症状都必须是明显的。将具有躁狂抑郁的抑郁情绪的 个体的症状和患有重性抑郁患者的症状区别开是很难的。心境恶劣(dysthymia)是一种比单相型抑郁程度轻的抑郁症，但是会更持久。 按DSMIV分类的焦虑性障碍包括许多种障碍，包括广场恐怖症(agoraphobia )、惊恐性障碍至强制性障碍(panic disorder to obsessive compulsive disorder )、 ^iM务后精神紧张'性障碍(post-traumatic stress disorder)和广义焦虑性障碍(generalised anxiety disorder )。这些障碍 在ICD-10中被分类为"神经症的、压力相关的和躯体形式的障碍(Neurotic, stress-related and somatoform disorders )"。由于使用微阵列技术的基因表达谱可以同时评估数千个基因的表 达水平，它已经成为一种用于研究复杂障碍的有前途的方法。已经发 表了对精神病障碍患者的死后脑组织的表达谱研究，大多数都报道了 精神分裂症的脑中的变化3:其他的研究已经研究了精神分裂症和双 相型障碍两者，但是至今为止很少有研究聚焦于BD8—12、抑郁或焦虑 性障碍。一项使用前额皮质的死后脑样品的BD微阵列分析报道了，编码 应激反应蛋白和伴侣蛋白的基因被上调，而受体、通道和转运蛋白的 基因主要为下调9。已经发现在BD和精神分裂症中大量的少突胶质细胞相关和髓鞘 形成基因被改变"。使用QPCR在BD中鉴定了 9个这类基因有变化， 但是仅2个这类基因被微阵列证实有变化(在该研究中没有使用FDR 校正)。该在先研究表明可能存在与髓鞘形成变化相关的亚类，即某些 患者显示了非常显著的转录下调，而小部分患者显示了显著的增加。 因此，亚类以及可变剪接变体的存在使得使用微阵列技术探测髓鞘形 成变化是困难的。线粒体相关基因的变化已经在BD患者的DLPFCS和海马1G中都被 观察到；与早期的精神分裂症研究3不同，在双相型的脑中没有发现 明显的线粒体功能障碍的迹象。然而，泛素通路基因的下调以前已经 在双相型障碍、酗酒中被观察到，并且被几个研究小组在精神分裂症 患者中观察到，这表明存在一个相同的疾病通路。最近， 一种鉴定BD 的候选基因和通路的功能基因组学方法发现了某些变化，包括信号转导、神经递质和突触基因48。对情感障碍的病原学的了解很少。还需要对标记和靶进行鉴定， 所述标记和靶可以被应用于筛选和开发用于治疗情感障碍(例如，双 相型障碍、抑郁和焦虑性障碍)的药物。在改善情感障碍诊断和监测 的方法以及评估对治疗干预的反应方面也需要这类标记。
技术实现思路
本专利技术提供一种鉴定用于预防、治疗或緩解情感障碍的潜在治疗剂的方法，所述方法包括(a) 使一种或多种细胞与一种候选治疗剂相接触，或者(b) 将一种候选治疗剂给予一种或多种生物；(c) 确定在所述一种或多种细本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鉴定用于预防、治疗或缓解情感障碍的潜在治疗剂的方法，所述方法包括：　（ａ）使一种细胞与一种候选治疗剂接触，或者将一种候选治疗剂给予一种生物；　（ｂ）确定在所述细胞或生物中一个或多个下列的基因的表达是否会响应于所述候选治疗剂而被调节：ＰＲＥＰＬ、ＵＳＰ１４、ＳＹＴ１、ＰＪＡ２、ＧＣＧ、ＡＶＰＲ２、ＡＺＵ１、ＣＥＬＳＲ１、ＤＲＤ２、ＦＺＤ２、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ４、ＨＴＲ７、ＩＬ８ＲＢ、ＭＳ４Ａ２、ＯＰＮ１ＭＷ／／／ＯＰＮ１ＬＷ、ＯＰＲＬ１、ＯＰＲＭ１、ＯＲ３Ａ２、ＯＸＴＲ、ＰＡＲＤ３、ＲＧＳ１６、ＳＳＴＲ５、ＳＳＸ２、ＶＩＰＲ２、ＦＺＤ３、ＡＺＵ１、Ｃ８Ａ、ＣＤ７、ＣＤ７２、ＣＲＩＰ１、ＧＢＸ２、ＨＬＡ－Ｅ、ＩＬ１Ｒ２、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ４、ＩＬ４Ｒ、ＩＬ５、ＩＬ８ＲＢ、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＮＧ１、ＭＳ４Ａ２、ＯＲＭ１／／／ＯＲＭ２、ＰＦＣ、ＰＲＬＲ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＯＣＳ５、ＷＷＰ１、ＡＰＧ１２Ｌ、ＦＬＪ１１０１１、ＨＩＰ２、ＰＣＧＦ４、ＳＥＮＰ６、ＴＲＩＭ２３、ＵＢＥ２Ｇ１、ＶＰＳ４１、ＷＷＰ１、ＦＢＸＬ８、ＦＬＪ２０３１５、ＢＣＡＰ２９、Ｃ１４ｏｒｆ１０８、ＣＯＰＡ、ＦＵＳＩＰ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＲＰ５８、ＨＳＰＣＡ、ＩＰＯ７、ＫＩＡＡ１０１２、ＫＰＮＢ１、ＲＡＢ２、ＲＡＮＢＰ２、ＲＢＭ８Ａ、ＳＴＡＭ、ＶＰＳ４１、ＳＴＸ１１、ＴＩＭＭ１７Ａ、ＣＲＥＢ１、ＳＬＣ２９Ａ１和ＭＹＴ１；和　（ｄ）如果一个或多个所述基因的表达被调节，则鉴定所述候选剂为潜在治疗剂。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HE洛克斯通，MT韦兰，M瑞安，S巴恩，
申请(专利权)人：剑桥企业有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]