一种吡唑衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吡唑衍生物的制备方法,式Ⅳ所示的中间体化合物与式Ⅴ所示的氟代乙酰卤衍生物反应生成式Ⅵ所示的含氟中间体化合物，式Ⅵ所示的含氟中间体化合物在酸作用下，水解后关吡唑环生成式Ⅶ所示的3‑氟代烷基‑1‑甲基吡唑衍生物，式Ⅶ所示的3‑氟代烷基‑1‑甲基吡唑衍生物在碱性条件下反应，再酸化，生成式Ⅷ所示的3‑氟代烷基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸，本发明专利技术还涉及吡唑衍生物的制备方法的中间体化合物的结构。本发明专利技术的吡唑衍生物的制备方法适于产业化生产。

Preparation of a pyrazole derivative

The invention relates to a preparation method of a pyrazole derivatives, intermediates containing fluorine reaction of fluoro acetyl halogen derivatives of generative type IV VI shown intermediates with compound V shown shows the type VI shown intermediates containing fluorine compounds in acid, 3 fluoroalkyl hydrolysis the pyrazole ring generative VII shown 1 methyl pyrazole derivatives, reaction, 3 fluoroalkyl type VII shows 1 methyl pyrazole derivatives under alkaline conditions and acidification, 3 fluoroalkyl generative VIII shown 1 methyl 1H pyrazole 4 carboxylic acid structure intermediate compound preparation method of the invention also relates to pyrazole derivatives. The preparation method of the pyrazole derivative of the invention is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种吡唑衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种吡唑衍生物的产业化合成方法，属于化学合成

技术介绍
取代的吡唑衍生物，尤其是含氟吡唑衍生物是很多医药或者农药的中间体。在这些含氟吡唑衍生物中，3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酸是一个重要的农药中间体，在很多农药新品种中扮演了非常重要的中间体角色，比如拜耳作物科学公司推出的谷类杀菌剂联苯吡菌胺（Bixafen），巴斯夫推出的新品杀菌剂氟唑菌酰胺（Fluxapyroxad），先正达推出的吡唑萘菌胺（Isopyrazam），氟唑环菌胺（Sedaxane）等。由于3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成上述酰胺类新型杀菌剂的关键中间体，其合成工艺的研究激起了化学家们的广泛研究，现有的制备方法可以归结为以下几类：一，克莱森缩合的方法，主要是BASF和Syngenta专利报道的。从二氟乙酸乙酯出发经克莱森缩合反应得到二氟乙酰乙酸乙酯，再与原甲酸三乙酯缩合得到4,4-二氟-2-(乙氧亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯，跟甲基肼关环后生成3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFMMP），经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（DFPA）。此路线由于成本较高，除了已经在生产的产品线以外，新的合成方法研究一般不再采用此法。二，二甲氨基丙烯酸乙酯法，Bayer专利WO2009043444，包括了BASF将二甲氨基用环己基氨基代替的类似方法WO2009133178。该类方法将二氟乙酰氟气体通入到二甲氨基丙烯酸乙酯中，得到的中间体直接跟甲基肼关环生成3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFMMP），经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（DFPA）。其中二氟乙酰氟气体通过四氟乙醚的高温裂解得到。该路线设计巧妙，具有步骤短，收率高的特点，是目前成本较低的方法。缺点在于对设备的要求较高，同时，也没有解决甲基肼关环合成吡唑环的选择性问题。三，二氟氯乙酰氯法，Solvay的专利WO2012025469。该路线由Solvay开发，利用二氟氯乙酰氯（CDFAC）为起始原料，与乙烯酮反应后用乙醇淬灭得到二氟氯乙酰乙酸乙酯，跟克莱森缩合类似的方法得到3-（二氟氯甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，锌粉还原或者钯碳氢化得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFMMP），经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（DFPA）。该路线的缺点在于路线较长，原材料的来源问题，以及最后脱氯的问题，不但增加了成本，也增加了三废。四，其他合成方法。1)EP2008996报道了以二氯乙酰氯、乙烯基醚类化合物、甲基肼等原料5步反应合成3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。虽然在成本的控制上有一定优势，但反应条件比较苛刻，其中二氯乙酰氯和乙烯基醚类化合物需要在-40～-20℃的条件下反应；催化加压上羧基的反应中，反应温度150℃，过程中要不断改变釜内压强，操作不便，且异构体不易分离；2）WO2009000442报道了以二氟乙酸乙酯为原料，跟水合肼反应生成酰肼，甲基化后再跟丙炔酸乙酯关环得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFMMP），该方法收率不高，且丙炔酸乙酯价格较贵，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，提供一种适于产业化生产的吡唑衍生物的制备方法，以及该制备方法中的新型中间体化合物、该新型中间体化合物的制备方法、用途。本专利技术为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：步骤一、式Ⅳ所示的中间体化合物与式Ⅴ所示的氟代乙酰卤衍生物反应生成式Ⅵ所示的含氟中间体化合物，，其中，R1为ORA或NRBRC，其中，RA为C1～C8的烷基，RB为C1～C8的烷基，RC为C1～C8的烷基，R2为ORD或RD，其中，RD为C1～C8的烷基、C3～C8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，R6为氢原子或C1～C8的烷基，R8为氢原子、卤素原子或C1～C8的烷基，X为卤素原子；步骤二、所述式Ⅵ所示的含氟中间体化合物在酸作用下，水解后关吡唑环生成式Ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物，；步骤三、所述式Ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物在碱性条件下反应，再酸化，生成式Ⅷ所示的3-氟代烷基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，。当R2为ORD时，所述步骤三中，式Ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物用氢氧化钠溶液进行水解后，再酸化；当R2为RD时，则所述步骤三中，式Ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物用次氯酸钠溶液或次溴酸钠溶液进行氧化后，再酸化。本专利技术为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种含氟中间体化合物，具有如式Ⅵ所示的结构，，其中，R1为ORA或NRBRC，其中，RA为C1～C8的烷基，RB为C1～C8的烷基，RC为C1～C8的烷基，R2为ORD或RD，其中，RD为C1～C8的烷基、C3～C8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，R6为氢原子或C1～C8的烷基，R8为氢原子、卤素原子或C1～C8的烷基。本专利技术为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种中间体化合物，具有如式Ⅳ所示的结构，，其中，R1为ORA或NRBRC，其中，RA为C1～C8的烷基，RB为C1～C8的烷基，RC为C1～C8的烷基，R2为ORD或RD，其中，RD为C1～C8的烷基、C3～C8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，R6为氢原子或C1～C8的烷基。本专利技术为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种中间体化合物的制备方法，式Ⅲ所示的腙化合物与式Ⅸ所示的化合物反应，生成式Ⅳ所示的中间体化合物，。本专利技术为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种中间体化合物的制备方法，式Ⅲ所示的腙化合物与式Ⅹ所示的化合物反应，生成式Ⅳ所示的中间体化合物，，其中，R3为C1～C8的烷基。本专利技术为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种中间体化合物的制备方法，式Ⅲ所示的腙化合物与式Ⅺ所示的化合物反应，生成式Ⅳ所示的中间体化合物，，其中，R4为C1～C8的烷基，R5为C1～C8的烷基。上述式Ⅲ所示的腙化合物由式Ⅰ所示的对位取代苯基衍生物与式Ⅱ所示的肼类化合物反应生成，，其中，R7为C1～C8的烷基。本专利技术为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种上述式Ⅳ所示的中间体化合物，在制备式Ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物中的应用，，其中，R8为氢原子、卤素原子或C1～C8的烷基。本专利技术为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种式Ⅲ所示的腙化合物，，其中，R1为ORA或NRBRC，其中，RA为C1～C8的烷基，RB为C1～C8的烷基，RC为C1～C8的烷基，R6为氢原子或C1～C8的烷基，其特征在于：在制备式Ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物中的应用，，其中，R8为氢原子、卤素原子或C1～C8的烷基。本专利技术具有积极本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一、式Ⅳ所示的中间体化合物与式Ⅴ所示的氟代乙酰卤衍生物反应生成式Ⅵ所示的含氟中间体化合物，

【技术特征摘要】
1.一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一、式Ⅳ所示的中间体化合物与式Ⅴ所示的氟代乙酰卤衍生物反应生成式Ⅵ所示的含氟中间体化合物，，其中，R1为ORA或NRBRC，其中，RA为C1～C8的烷基，RB为C1～C8的烷基，RC为C1～C8的烷基，R2为ORD或RD，其中，RD为C1～C8的烷基、C3～C8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，R6为氢原子或C1～C8的烷基，R8为氢原子、卤素原子或C1～C8的烷基，X为卤素原子；步骤二、所述式Ⅵ所示的含氟中间体化合物在酸作用下，水解后关吡唑环生成式Ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物，；步骤三、所述式Ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物在碱性条件下反应，再酸化，生成式Ⅷ所示的3-氟代烷基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，。2.根据权利要求1所述吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：当R2为ORD时，所述步骤三中，式Ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物用氢氧化钠溶液进行水解后，再酸化；当R2为RD时，则所述步骤三中，式Ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物用次氯酸钠溶液或次溴酸钠溶液进行氧化后，再酸化。3.一种含氟中间体化合物，其特征在于：具有如式Ⅵ所示的结构，，其中，R1为ORA或NRBRC，其中，RA为C1～C8的烷基，RB为C1～C8的烷基，RC为C1～C8的烷基，R2为ORD或RD，其中，RD为C1～C8的烷基、C3～C8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，R6为氢原子或C1～C8的烷基，R8为氢原子、卤素原子或C1～C8的烷基。4.一种中间体化合物，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：王明春，李庆毅，罗治斌，
申请(专利权)人：宿迁市科莱博生物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32