一种1‑甲基‑3‑二氟甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺硫脲类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种1‑甲基‑3‑二氟甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺硫脲类化合物及其制备方法和应用，它由二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯反应得中间体(E)‑2‑乙氧基亚甲基‑4,4‑二氟‑3‑乙酰乙酸甲酯；中间体与甲基肼中间体(III)，中间体(III)经水解得1‑甲基‑3‑二氟甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸；水解产物依次与二氯亚砜、硫氰酸铵、不同取代基的苯胺衍生物反应得目标化合物；该目标产物用于防治褐斑病菌、细菌性角斑病菌、灰霉病菌、枯萎病菌等杀菌剂，本发明专利技术化合物为具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。

【技术实现步骤摘要】
一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种含吡唑的酰胺硫脲类化合物即1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
上世纪80年代以来农药工业进入了快速发展时期，新农药层出不穷，其中，杂环化合物占据了十分重要的地位。自安替比林被发现具有镇痛消炎及退热作用以来吡唑类衍生物作为杂环化合物中一个重要类别在新药研发领域更是具有重要地位。由于吡唑类化合物表现出的高效、低毒和结构多样性的特点，因此它的研究与发展为农药及医药增加了一条新的途径，引起人们的广泛关注。许多新型、高效、对环境友好的吡唑类衍生物的农药品种也应运而生，目前市场上此类农药应用范围极其广泛，包括除草、杀虫/杀螨、杀菌和植物生长调节等多个领域。已成功开发出多个抗菌剂品种有：绿叶宁、安种宁、茂叶宁、唑菌胺酯等。吡唑类化合物具有的多种生物活性，具有非常广阔的研究和开发前景，人们对此类化合物的深入研究一直在进行中。其中，吡唑甲酰胺类化合物由于含有吡唑和酰胺两种高活性结构基团，具有低毒、高效等优良的更广泛的生物活性，倍受人们的关注,其分子设计、合成与生物活性研究是当今农药创制的一个热点。在农药开发领域不断有文献报道具有生物活性的吡唑甲酰胺类衍生物，包括杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂和除草剂等，其中有很多已被成功开发为农药新品种，例如吡螨胺，氯虫苯甲酰胺，唑虫酰胺，因此吡唑酰胺类化合物的合成有着相当重要的价值。而硫脲类化合物同样也具有广泛的生物活性，如抗过敏、消炎、抗菌、杀虫和除草等，上世纪60年代末硫脲类化合物托布津和甲基托布津的高效、低毒杀菌剂的广泛使用将硫脲类衍生物的杀菌活性研究更加推向高潮，到目前为止，国外的一些药物公司相继成功地开发了数十个硫脲类的杀菌剂、杀虫剂、植物生长调节剂和杀鼠剂等新品种，如杀菌剂代菌灵、杀虫剂螟蛉畏、杀螨剂杀螨隆、植物生长调节剂呋苯硫脲、杀鼠剂安妥等。该类化合物具有对植物的残留低、药害小、对哺乳动物的急性毒性低等优点。本专利技术专利即是根据分子活性拼接原理提供了新颖的具有杀菌作用的含吡唑的酰胺基硫脲类化合物。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物及其制备方法和应用。所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物，其特征在于其结构式如式(I)所示：式(I)中：R为邻氟苯基，间氟苯基，3,4-二氟苯基，2,6-二氟苯基，2,4,6-三甲基苯基，邻三氟甲氧基苯基，邻氯苯基，3,5-二甲基苯基，2,3,4-三氟苯基，对乙基苯基，2,6-二乙基苯基，4-叔丁基苯基。所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：1)将二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在乙酸酐中回流反应，反应结束后减压蒸馏，得粗产品如式(II)所的示化合物，即(E)-2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-乙酰乙酸甲酯；然后式(II)所的示化合物与甲基肼在乙醇中回流反应，反应结束后减压蒸馏，萃取，得式(III)所示的化合物；2)将式(III)所示的化合物在碱作用下水解得式(IV)所示的化合物，即1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸；式(IV)所示的化合物与二氯亚砜回流反应，反应结束后减压蒸馏得式(V)所示的化合物，即1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-酰氯；3)将式(V)所示的化合物加入到有机溶剂中，加入硫氰酸铵，室温搅拌4小时后，抽率出去固体杂质，减压蒸馏得式(VI)所示的化合物；4)将式(VII)所示的不同取代基的苯胺衍生物加入到式(VI)所示的化合物的有机溶剂，过夜反应，反应结束后抽率除去固体杂质，有机溶液减压蒸馏，石油醚冲洗抽率，重结晶，得式(I)所示的目标化合物；式(VII)中，X为单取代或多取代的氟原子，氯原子，叔丁基，乙基，甲基或三氟甲氧基。所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯与乙酸酐的物质的量之比为1:1.0～2.0:2.0～3.0.式(II)所示的化合物与甲基肼的物质的量之比为1:1.5～2.0，乙醇的体积用量以式(II)所示的化合物的物质的量计为0.5～1.0ml/mmol。所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中式(III)所示的化合物水解所用碱为氢氧化钾或氢氧化钠，碱的浓度为4％～6％，式(IV)所示的化合物与二氯亚砜的物质的量之比为1:8～15。所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中的有机溶剂为丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺中的一种；有机溶剂体积用量以式(V)所示的化合物的物质的量计为0.5～1.0ml/mmol。所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中式(V)所示的化合物与硫氰酸铵的物质的量之比为1:1.0～2.0。所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种混合物；有机溶剂体积用量以式(VI)所示的化合物的物质的量计为0.1～0.3ml/mmol。所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中式(VI)所示的化合物与式(VII)所示化合物的物质的量之比为1:1.0～1.5。所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中重结晶所用的溶剂为乙醇，乙酸乙酯，石油醚，氯仿中的一种或几种混合物。所述的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物在制备防治黄瓜褐斑病、黄瓜灰霉病、黄瓜细菌角斑病、黄瓜枯萎病等杀菌剂中的应用。本专利技术的合成过程如下：所述的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物在制备防治黄瓜褐斑病、黄瓜灰霉病、黄瓜细菌角斑病、黄瓜枯萎病等杀菌剂中的应用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果主要体现在：本专利技术提供了一种N-苯氨基硫代甲酰基-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物及中间体的其制备方法及应用，该化合物为具有杀菌活性活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：本专利技术的含吡唑的甲酰胺类化合物(I)可以如下方法合成：1)1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯,式(III)的合成将二氟乙酰乙酸乙酯(40mmol)，原甲酸三乙酯(60mmol)在乙酸酐(0.12mol)中回流反应8小时，反应结束后减压蒸馏，得粗产品式(II)；冰浴下，逐滴将式(II)(40mmol)滴入到甲基肼(60mmol)与乙醇(20mL)混合液中，回流反应6小时，反应结束后减压蒸馏，加入乙酸乙酯(20mL)与饱和食盐水萃取，有机层用无水硫酸钠除水后悬蒸，得式(III)1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑甲基‑3‑二氟甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺硫脲类化合物，其特征在于其结构式如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物，其特征在于其结构式如式(I)所示：式(I)中：R为邻氟苯基，间氟苯基，3,4-二氟苯基，2,6-二氟苯基，2,4,6-三甲基苯基，邻三氟甲氧基苯基，邻氯苯基，3,5-二甲基苯基，2,3,4-三氟苯基，对乙基苯基，2,6-二乙基苯基，4-叔丁基苯基。2.一种根据权利要求1所述的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：1)将二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在乙酸酐中回流反应，反应结束后减压蒸馏，得粗产品如式(II)所的示化合物，即(E)-2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-乙酰乙酸甲酯；然后式(II)所的示化合物与甲基肼在乙醇中回流反应，反应结束后减压蒸馏，萃取，得式(III)所示的化合物；2)将式(III)所示的化合物在碱作用下水解得式(IV)所示的化合物，即1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸；式(IV)所示的化合物与二氯亚砜回流反应，反应结束后减压蒸馏得式(V)所示的化合物，即1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-酰氯；3)将式(V)所示的化合物加入到有机溶剂中，加入硫氰酸铵，室温搅拌4小时后，抽率出去固体杂质，减压蒸馏得式(VI)所示的化合物；4)将式(VII)所示的不同取代基的苯胺衍生物加入到式(VI)所示的化合物的有机溶剂，过夜反应，反应结束后抽率除去固体杂质，有机溶液减压蒸馏，石油醚冲洗抽率，重结晶，得式(I)所示的目标化合物；式(VII)中，X为单取代或多取代的氟原子，氯原子，叔丁基，乙基，甲基或三氟甲氧基。3.根据权利要求2所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯与乙酸酐的物质的量之比为1:1.0～2.0:2.0～3.0.式(II)所示的化合物与甲基肼的物质的量之比为1:...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘幸海，金涛，翟志文，沈钟华，谭成侠，翁建全，武宏科，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33