恩杂鲁胺及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及恩杂鲁胺水合物及其制备方法，本发明专利技术得到的恩杂鲁胺水合物，含有半个结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好；工艺重复性极佳。

EA and its preparation methods and uses

The invention belongs to the field of medicine technology, and specifically relates to the enruramine hydrate and its preparation method. The enruramine hydrate obtained by the invention contains half crystal water, and has the advantages of high purity, good stability and excellent process reproducibility.

【技术实现步骤摘要】
恩杂鲁胺及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，具体涉及恩杂鲁胺水合物及其制备方法。
技术介绍
恩杂鲁胺是属于口服类雄激素受体抑制剂，目前经临床研究及美国FDA批准，用于化疗后进展的转移性去势耐受前列腺癌的治疗，可延长患者生存期。恩杂鲁胺结构式：分子式：C21H16F4N4O2S分子量：464.4现有技术中恩杂鲁胺制备方法较多，这些制备方法中，因其精制方法不同，纯度也有所不同，熔点也不同。本专利技术在大量实验的基础上得到的恩杂鲁胺半水合物晶体，具有的优点：纯度高；稳定性好；工艺重复性极佳。
技术实现思路
本专利技术的一个目的，公开了一种恩杂鲁胺半水合物。本专利技术的另一个目的，公开了恩杂鲁胺半水合物的制备方法。本专利技术的又一个目的，公开了包含恩杂鲁胺半水合物的药物组合物。本专利技术还公开了恩杂鲁胺半水合物在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术提供了一种恩杂鲁胺半水合物（式Ⅰ所示），卡尔费休法（KarlFischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的专利技术化合物含有的水分在1.80%—1.98%(重量百分比)之间。半水合物中水的理论含量为1.9%，可以认定专利技术化合物含有半个结晶水。其中连续放大4个批次的测定结果如下：批次水分（%）批次水分（%）11.8031.9821.8741.92该恩杂鲁胺半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下。本专利技术中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为204.1℃-215.0℃。本专利技术的另外一个目的，公开了恩杂鲁胺半水合物晶体的制备方法，通过将恩杂鲁胺在丙酮—水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。具体包括下列步骤：恩杂鲁胺加入5-7倍（重量—体积比）丙酮—水=1-2：9-8的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌0.5-1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2-3小时，析出结晶，过滤，经自然干燥得到。该方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。大量的实验证明：丙酮—水的比例和倍数、分阶段降温、搅拌一定的时间对得到本专利技术恩杂鲁胺半水合物晶体至关重要。所用恩杂鲁胺，根据文献提供的方法合成，合成的恩杂鲁胺的化学结构经核磁共振谱、元素分析证明化学结构是正确的。也可方便地购买得到。本专利技术的又一个目的，提供了包含恩杂鲁胺水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的恩杂鲁胺水合物的组合物。本专利技术的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂和注射剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本专利技术化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的30％～90％（重量）。本专利技术还提供了恩杂鲁胺水合物在制造治疗前列腺癌的药物中的应用。稳定性试验按常规方法，考察在60℃高温条件下，本专利技术水合物晶体的有关物质：0天5天10天实施例10.13%0.26%0.34%实施例20.14%0.27%0.34%实施例30.15%0.27%0.35%实施例40.14%0.27%0.34%按常规方法，考察在相对湿度92.5%（RH）下，本专利技术水合物晶体的有关物质：0天5天10天实施例10.13%0.31%0.40%实施例20.14%0.31%0.41%实施例30.15%0.32%0.42%实施例40.14%0.32%0.42%按常规方法，考察在强光照射（4500Lx）下，本专利技术水合物晶体的有关物质：0天5天10天实施例10.13%0.23%0.31%实施例20.14%0.24%0.30%实施例30.15%0.24%0.32%实施例40.14%0.25%0.31%结果：在高温（60℃），高湿（RH，92.5%），强光照射（4500Lx）下，保持极高的纯度，稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。具体实施方式：下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本专利技术。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克恩杂鲁胺和270ml水，30ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌0.5小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2-3小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.6克,测得的熔点为，154.1℃-155.0℃，含量99.87%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有1.87%(重量百分比)的水分。该结晶的X射线衍射仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa40Kv100mA;2θ扫描范围：0－50°。实施例2在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克恩杂鲁胺和270ml水，30ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.1克,测得的熔点为，154.1℃-155.0℃，含量99.86%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有1.92%(重量百分比)的水分。实施例3在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克恩杂鲁胺和200ml水，50ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2.5小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.3克,测得的熔点为，154.1℃-154.9℃，含量99.85%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有5.38%(重量百分比)的水分。实施例4在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克恩杂鲁胺和315ml水，35ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌3小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.0克,测得的熔点为，154.1℃-154.8℃，含量99.86%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有1.91%(重量百分比)的水分。使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。实施例5含有恩杂鲁胺半水合物的胶囊处方：恩杂鲁胺半水合物211.4克，微晶纤维素62本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示恩杂鲁胺的水合物，

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示恩杂鲁胺的水合物，（Ⅰ）所述恩杂鲁胺水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和相对强度I/I0：谱线号2θ（度）晶面间距（d）I/I016.42013.756120212.2807.20172316.0805.507366417.1605.16314520.1004.414013623.3803.801713724.2803.662815826.3603.37835929.1403.062051032.6402.741261134.5402.594631238.8602.315681340.7602.211921441.2202.18833所述恩杂鲁胺水合物的晶体，熔点为204.1℃-215.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，
申请(专利权)人：天津汉瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12