血管免疫疗法制造技术

本发明专利技术在总体上涉及癌症的治疗，并具体涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括针对优先表达于肿瘤血管发生过程中的一种内皮细胞特异性产物或针对一种促成血管发生过程的因子进行免疫。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及癌症的治疗，且特别涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括诱导针对优先表达于肿瘤血管发生(tumor angiogenesis)过程中的一种内皮细胞特异性产物的主动免疫(Active immunity)或针对一种促成血管发生过程的因子的主动免疫。
技术介绍
尽管在肿瘤治疗领域已经有很多进展，但癌症仍然是一种发病率和死亡率很高的疾病。目前已经有了多种主动免疫治疗措施以诱导针对肿瘤抗原的免疫应答。但是，这些策略的临床应用仍然十分有限，这方面的挑战在于，例如，对肿瘤细胞上的自身抗原的耐受、出现免疫逃逸变体、以及需要鉴别有效的且广泛表达的抗原性靶位等。针对这些挑战的一种免疫治疗措施是使用转染了肿瘤RNA的抗原呈递细胞。美国专利No.6,306,388和No.5,853,719以及相关专利和专利申请公开了采用携带RNA的抗原呈递细胞的癌症治疗方法。另一种肿瘤治疗措施是抑制血管发生。血管发生是指通过毛细血管萌发而自已经存在的血管发生新的血管。内皮细胞通常是静止的，极少发生增殖。在特定的生理学过程中(如创伤愈合、毛发生长、排卵以及胚胎形成)，以及一些病理过程中(如糖尿病视网膜病、银屑病、动脉硬化、类风湿性关节炎、肥胖以及癌症)，内皮细胞增殖和新血管发生会明显增加。除了体积最小的肿瘤，所有肿瘤均需要血供并依赖于肿瘤内的新血管发生。肿瘤的血供增加对于其持续的生长来说是必要的。对血管发生过程及其调控的分子机制的了解的最新进展导致产生了用于治疗癌症的抗血管发生疗法32，34。制管张素(Angiostatin)和内皮抑素(Endostatin)是有效的特异性血管发生抑制剂的两个代表，其分别通过对其较大的前体，即纤溶酶原(Plasminogen)和胶原蛋白XVIII，进行翻译后裂解而产生。制管张素和内皮抑素的抗肿瘤活性已经在小鼠实验研究中得到证实。有关使用血管发生抑制剂治疗血管发生依赖性疾病(如癌症)的描述见于美国专利No.5,733,876；5,854,205；5,792,845；6,174,861；6,544,758以及相关专利。基于单克隆抗体的被动疗法也已经被提出作为抑制肿瘤血管发生的一种方法。有关特异于各种血管发生相关抗原(如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、如血管内皮细胞生长因子受体(VEGF-R)以及整联蛋白)的单克隆抗体及其作为血管发生抑制剂的用途的描述见于美国专利No.6,524,583；6,448,077；6,416,758；6,365,157和6,342,219。另一个抗血管发生的积极研发领域涉及采用小分子抑制剂32，34。这些抑制剂被设计为干扰血管发生过程中的关键途径。正在开发的最主要的一类抗血管发生剂针对的是基质金属蛋白酶(MMP)。一些MMP抑制剂具有一定的临床价值，也有不良反应。目前也在开发针对VEGF和VEGF-R的小分子抑制剂24。血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在血管发生过程中具有关键的作用，因此它们是治疗性干预的良好靶位。VEGFR-2仅表达于血管发生过程中的内皮细胞，且是内皮细胞中由VEGF介导的引起细胞增殖和迁移的信号的主要转导者。VEGFR-2信号转导对于肿瘤血管发生的重要性的证据表现在VEGFR-2的显性负突变体(Dominantnegative mutant)可阻止小鼠体内肿瘤的生长26。VEGFR-2在肿瘤相关性内皮细胞中被上调，但在肿瘤周围组织的血管中则未被上调27-30。鉴于VEGFR-2特异性表达于血管发生部位的增殖性内皮细胞，以及VEGFR-2信号转导在血管发生过程中具有的关键作用，因此干扰VEGFR-2信号转导代表了抗血管发生治疗的研发和临床测试的合理靶位31-34。与VEGFR-2类似，Tie2是一种在增殖性内皮细胞上发生上调的受体酪氨酸激酶，并在与其配体促血管生成素-1(Angiopoietin-1)结合后传递促血管发生信号25，34。基因敲除和抑制研究显示，Tie2的功能对于胚胎形成35以及肿瘤的新血管发生36-38是必不可少的。VEGF是VEGFR-2的配体，其是一种内皮细胞特异性生长因子，且对于血管发生来说是必需的24，31。灭活小鼠的VEGF基因导致血管发育异常以及胚胎死亡39，40。与VEGFR-2或Tie2不同，VEGF在血管发生过程中表达于基质细胞(Stromal cells)24，31。VEGF同样在肿瘤血管发生过程中具有不可或缺的作用，这一点表形在抑制VEGF的功能能够抑制小鼠体内的肿瘤生长41。作为对不断生长的肿瘤内部的渐进性缺氧条件42的反应，大多数人类和鼠科动物的肿瘤会诱导VEGF的表达24，31。实际上，在肿瘤血管发生过程中，肿瘤是VEGF的主要来源24，31。因此，作为一种抗原，VEGF具有靶向肿瘤和其血管的双重作用。Id蛋白是4种相关的蛋白质的家族，可能参与了对分化和细胞周期进程的调控。在鼠科动物的神经发生和血管发生过程中，Id1和Id3在时间上和空间上均发生共表达，但不表达于来源于鼠科动物和人类的成熟正常组织中。Id1和Id3在生长的肿瘤的微血管系统中重新表达，同时，对基因敲除的小鼠的研究显示，Id1和Id3对于肿瘤异种移植物的血管发生和血管形成(Vascularization)是必需的。因此，这些分子代表了抗血管发生疗法的其他的潜在靶位。尽管目前的针对癌症患者的抗血管发生疗法已经小时出一定的效果，但这种作用是细胞抑制性的而非细胞毒性的。抑制新血管发生可阻止大体积的肿瘤的生长并可缩小肿瘤的体积，但其无法清除微转移病灶。此外，使用多肽类抑制剂仍然存在制造、稳定性和成本方面的问题。因此，仍然需要寻找更为有效的包括抗血管发生成分的肿瘤治疗方法，其可以单独使用或与其他免疫治疗措施联合使用。本专利技术即是针对这一需求而提供了一种新的和有效的癌症治疗方法。
技术实现思路
本专利技术题为血管免疫疗法，其提供了一种基于针对血管发生相关性抗原进行主动免疫的新的抗血管发生组合物和方法。术语“血管发生相关性抗原”在此是指那些在优先表达于肿瘤血管发生过程中的内皮细胞特异性产物或那些促成血管发生过程的因子。尽管已经存在被动施用特异性血管发生抑制剂的描述，但此前还没有有关针对血管发生相关性抗原进行主动免疫的报道。本专利技术进一步提供了一种将抗血管发生治疗和主动免疫治疗相结合的新的治疗模式。这两种措施是具有相容性的治疗方法，可产生一种协同作用。在另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗或预防癌症的组合物。所述组合物包含多种抗原呈递细胞，所述细胞转染了编码至少一种血管发生相关性抗原的核酸。所述抗原呈递细胞优选地是树突状细胞，且所述血管发生相关性抗原优选地选自Id1、VEGFR-2、Tie2和VEGF。在一个具体优选实施方案中，树突状细胞进一步转染了编码至少一种肿瘤抗原的核酸。所述核酸可以是来自肿瘤细胞的总mRNA或合成的编码一种选定的肿瘤相关性抗原的mRNA。在另一方面，本专利技术提供了一种用于预防或治疗癌症的方法。所述方法包含自需要治疗的患者获得抗原呈递细胞，在体外将编码一种血管发生相关性抗原的RNA导入这些抗原呈递细胞中，由此产生携带RNA的抗原呈递细胞，并将所述携带RNA的抗原呈递细胞施用于该患者。在一个优选实施方案中，编码肿瘤抗原的RNA也本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗癌症的方法，包含给需要该治疗的患者施用一种能够诱导针对至少一种血管发生相关性抗原的主动免疫的免疫原性组合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：伊莱吉勒博阿，斯米塔奈尔，戴维博奇科夫斯基，
申请(专利权)人：杜克大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]