【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、雌激素受体阳性(er+)乳腺癌是一类表达雌激素受体α(erα)的乳腺癌。大约70％的乳腺癌是er+并且因此以内分泌疗法进行治疗。内分泌疗法通过降低雌激素的水平或阻断雌激素的信号传导，已经为患有er+乳腺癌的妇女带来效果的显著改善。然而，其有效性受到固有的和获得性内分泌抗性的限制。
2、近来的研究已经显示功能性雌激素受体1(esr1)基因突变作为在er+乳腺癌发展过程中内分泌抗性的潜在驱动的时间(temporal)选择的证据。参见jeselsohn等,clinicalcancer research 20(7):1757-1767(2014)。esr1(编码erα的基因)的突变改变erα蛋白的构象，增加其与共激活子(co-activators)的相互作用，在不存在激素的情况下促进受体的活性形式，并协助肿瘤细胞避开激素治疗。参见thomas和gustafsson,trends inendocrinology and metabolism26(9):467-476(2015)。
3、因此，仍然存在开发有效治疗具有esr1突变的肿瘤并因此可以用于治疗已发展出内分泌抗性或处于发展内分泌抗性的风险的乳腺癌患者的新的治疗策略的需要。
技术实现思路
1、我们工程化了erα表达构建体以表达在erα蛋白的配体结合结构域(lbd)中的四种esr1突变(y537s、y537n、y537c和d538g)并将这些表达构建体导入培养的细胞内。这些突变是在已经接受内分泌治疗的
2、使用雌激素受体响应性报告子的构建体，我们在卵巢细胞系和乳腺癌细胞系中确认所有突变体相比于野生型erα都具有组成型活性。随后我们用拉索昔芬(lasofoxifene)(选择性er调节剂(serm))处理细胞，并且发现拉索昔芬在临床可达到的浓度下以剂量-响应的方式有效地抑制erαlbd突变体的转录活性。
3、在第二系列的实验中，我们确认，拉索昔芬在临床可达到的浓度下能够降低以y537s或d538g esr1突变受体稳定转染的乳腺癌细胞系mcf7的存活。
4、在注射了表达d538g和y537s突变er的乳腺癌细胞的小鼠模型中的实验表明拉索昔芬在体内抑制乳腺癌的肿瘤生长和转移。在减少肿瘤生长和转移方面剂量为5mg/kg和10mg/kg的拉索昔芬比氟维司群更加有效。
5、在注射了表达y537s突变体erα的乳腺癌细胞的小鼠模型中，拉索昔芬与帕博西尼的组合在抑制肿瘤生长方面比氟维司群与帕博西尼的组合更加有效。
6、我们首次确定了拮抗剂构象的er y537s突变体的x射线晶体结构。在与拉索昔芬结合的erαy537s突变体lbd的晶体结构中不存在螺旋11和螺旋12之间的环，这导致组成型活性y537s突变体erα受体失活。
7、因此，在第一个方面，提出了治疗女性局部晚期或转移性乳腺癌的方法。所述方法包括选择已经被诊断为雌激素受体阳性(er+)局部晚期或转移性乳腺癌的患者进行治疗，和向所选择的患者施用有效量的拉索昔芬、其药学上可接受的盐或其前药。
8、在各实施方式中，选择的患者之前已经用一线或多线内分泌疗法进行治疗。在某些实施方式中，患者之前已经用多线内分泌疗法进行治疗。
9、在一些实施方式中，患者之前已经进行治疗的内分泌疗法是选择性er调节剂(serm)。在某些实施方式中，serm是他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、巴西多昔芬(bazedoxifene)、托瑞米芬(toremifene)或奥培米芬(ospemifene)。
10、在一些实施方式中，患者之前已经进行治疗的内分泌疗法是选择性er降解剂(serd)。在某些实施方式中，serd是氟维司群(fulvestrant)、rad1901、arn-810(gdc-0810)或azd9496。
11、在一些实施方式中，患者之前已经进行治疗的内分泌疗法是芳香化酶抑制剂。在某些实施方式中，芳香化酶抑制剂为依西美坦来曲唑或阿那曲唑
12、在一些实施方式中，患者在内分泌疗法后疾病进展。在一些实施方式中，患者对内分泌疗法具有抗性。
13、在各实施方式中，患者的癌症在雌激素受体1(esr1)基因的配体结合结构域(lbd)内具有至少一个功能获得性错义突变。在一些实施方式中，患者之前已经被确定为在雌激素受体1(esr1)基因的配体结合结构域(lbd)内具有至少一个功能获得性错义突变。在某些实施方式中，所述方法还包括确定患者在雌激素受体1(esr1)基因的配体结合结构域(lbd)内具有至少一个功能获得性错义突变的更早的步骤。
14、在一些实施方式中，至少一个功能获得性错义突变是在氨基酸d538、y537、l536、p535、v534、s463、v392和e380中的任一个处。
15、在某些实施方式中，至少一个功能获得性错义突变是在氨基酸d538处。在一些优选的实施方式中，突变为d538g。
16、在某些实施方式中，至少一个功能获得性错义突变是在氨基酸y537处。在一些实施方式中，突变为y537s、y537n、y537c或y537q。在一些优选的实施方式中，突变为y537c。
17、在某些实施方式中，至少一个功能获得性错义突变是在氨基酸l536处。在一些实施方式中，突变为l536r或l536q。
18、在某些实施方式中，至少一个功能获得性错义突变是在氨基酸p535处。在一些实施方式中，突变为p535h。
19、在某些实施方式中，至少一个功能获得性错义突变是在氨基酸v534处。在一些实施方式中，突变为v534e。
20、在某些实施方式中，至少一个功能获得性错义突变是在氨基酸s463处。在一些实施方式中，突变为s463p。
21、在某些实施方式中，至少一个功能获得性错义突变是在氨基酸v392处。在一些实施方式中，突变为v392i。
22、在某些实施方式中，至少一个功能获得性错义突变是在氨基酸e380处。在一些实施方式中，突变为e380q。
23、在一些实施方式中，患者的血清雌二醇水平为至少0.35ng/dl。在一些实施方式本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗女性局部晚期或转移性乳腺癌的方法，其包括：
2.一种治疗女性原发性乳腺癌的方法，其包括：
3.一种雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的辅助疗法的方法，其包括：
4.一种治疗妇女的除乳腺癌以外的癌症的方法，其包括：
5.一种治疗处于在雌激素受体1(ESR1)基因的配体结合结构域(LBD)内发生功能获得性错义突变的风险的患有乳腺癌的女性患者的方法，其包括向所述女性患者施用有效量的拉索昔芬、其药学上可接受的盐或其前药。
6.一种治疗处于获得对内分泌疗法的抗性的风险的患有乳腺癌的女性患者的方法，任选地其中所述内分泌疗法为：(i)选择性ER调节剂(SERM)疗法，(ii)选择性ER降解剂(SERD)疗法，(iii)芳香化酶抑制剂(AI)疗法，或(iv)(i)、(ii)和/或(iii)的任意组合，其包括向所述女性患者施用有效量的拉索昔芬、其药学上可接受的盐或其前药。
7.一种治疗患有雌激素受体阳性(ER+)原发性乳腺癌的女性患者的方法，其包括向女性患者施用有效量的拉索昔芬、其药学上可接受的盐或其前药。
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