MDM2拮抗剂的癌症疗法的患者个性化方法技术
Individualized treatment of cancer patients with MDM2 antagonists
The invention discloses a cancer patients on prediction is used as the open type I method of treatment response MDM2 antagonists II and III were carried out, and the method comprises a multivariate analysis, including gene signature detection of some relative amount of protein expression of MDM2 cells and choose the selected as disclosed herein, p53 mutation status, patient age and baseline ECOG scores of other covariates as a biomarker for predicting the response of patients to treatment.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MDM2拮抗剂的癌症疗法的患者个性化方法专利技术背景TP53基因编码一种在癌症发生期间的保护中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。P53在多细胞生物体中是至关重要的，其中它调节细胞周期，并因此作为参与预防癌症的肿瘤抑制物起作用。而且，它是调节参与细胞周期控制，诸如凋亡，DNA修复和衰老的多种基因的转录因子。在非应激条件下，p53蛋白的水平经由负反馈环受到MDM2(MurineDoubleMinute2)控制，其中MDM2转录由p53驱动。MDM2蛋白结合TP53蛋白并阻断其反式激活域。MDM2还能作为p53泛素连接酶发挥功能，其标记p53用于泛素依赖性降解。在过表达MDM2的细胞中，P53灭活，导致无效的生长停滞和凋亡。阻断P53--MDM2相互作用可能恢复P53功能，而且可能是癌症治疗的一种新颖办法。用MDM2拮抗剂处理肿瘤细胞应能够使p53介导其下游功能，包括激活基因转录和诱导细胞周期停滞和凋亡。TP53突变在急性骨髓性白血病(AML)中是罕见的，而且通常不认为在这些恶性肿瘤的发生中是最重要的。然而，已经发现MDM2在AML中频繁过表达，而且能经由消除p53功能增强致瘤潜...
【技术保护点】
一种预测具有癌症的患者对疗法的响应性的体外方法，所述方法包含检测在治疗之前自所述癌症患者获得的样品中一种或多种MDM2蛋白表达性细胞类型的相对量和使用所述相对量或表达MDM2蛋白的细胞的百分比(％)作为生物标志物用于预测所述患者对用药物进行的治疗的响应，其中该药物包含作为MDM2‑p53相互作用的抑制剂起作用的化合物，且其中所述MDM2蛋白表达性细胞类型或生物标志物选自由CD45dim细胞，CD117+(c‑kit)或CD34+干细胞，或其组合子集组成的组。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.10 US 62/062,214;2014.12.01 US 62/085,8631.一种预测具有癌症的患者对疗法的响应性的体外方法，所述方法包含检测在治疗之前自所述癌症患者获得的样品中一种或多种MDM2蛋白表达性细胞类型的相对量和使用所述相对量或表达MDM2蛋白的细胞的百分比(％)作为生物标志物用于预测所述患者对用药物进行的治疗的响应，其中该药物包含作为MDM2-p53相互作用的抑制剂起作用的化合物，且其中所述MDM2蛋白表达性细胞类型或生物标志物选自由CD45dim细胞，CD117+(c-kit)或CD34+干细胞，或其组合子集组成的组。2.依照权利要求1的方法，所述方法包含：a)自癌症患者取得样品；b)检测a)中获得的样品中MDM2蛋白表达性CD45dim母细胞的所述相对量；c)将b)中获得的MDM2蛋白表达性CD45dim母细胞的相对量与来自具有相同癌症的患者的标准值比较；并d)如果b)中检测到的量在所述标准值以上的话，施用包含作为MDM2-p53相互作用的抑制剂起作用的化合物的药物。3.依照权利要求1或2的方法，其中该癌症选自由乳腺癌，前列腺癌，宫颈癌，卵巢癌，胃癌，结直肠癌，胰腺癌，肝癌，脑癌，神经内分泌癌，肺癌，肾癌，血液学恶性肿瘤，黑素瘤和肉瘤组成的组。4.依照权利要求3的方法，其中所述患者罹患血液学癌症，特别是白血病。5.依照权利要求4的方法，其中所述患者罹患AML。6.依照权利要求1至5任一项的方法，其中MDM2蛋白表达性CD45dim母细胞的相对量是通过流式细胞术检测的。7.依照权利要求1或7任一项的方法，其中自所述患者获得的样品是血液样品或骨髓样品。8.依照权利要求1至7任一项的方法，其中当在治疗之前自所述患者获得的所述样品中检测到的MDM2蛋白表达性CD45dim母细胞的相对量超过45％或55％时施用包含作为MDM2-p53相互作用的抑制剂起作用的化合物的所述药物。9.依照权利要求1的方法，所述方法包含：a)自罹患AML的患者取得血液或骨髓样品；b)通过流式细胞术检测a)中获得的样品中MDM2蛋白表达性CD45dim母细胞的相对量；c)将b)中获得的MDM2蛋白表达性CD45dim母细胞的相对量与来自具有相同癌症的患者的标准值比较；并d)如果b)中检测到的量在所述标准值以上的话，施用包含作为MDM2-p53相互作用的抑制剂起作用的化合物的药物。10.依照权利要求1至9任一项的方法，其中该药物包含下述各项作为MDM2-p53相互作用的抑制剂，式(IIa)的化合物其中R6为-(CH2)n-R’，且R’为苯基，吡啶基，吡嗪基或嘧啶基，每个可以是未取代的或用独立选自卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，羟基羰基，羧基，羧基C1-6烷氧基，氧代和CN的取代基取代一次或两次的；且n为0，及其药学可接受盐；或式(III)的化合物其中X选自H，F或Cl；Y选自H，F或Cl；Z为C1-6烷氧基；R1为C1-6烷基；R2为其中W为F，Cl或Br；V为H或F；R3为氢或C1-6烷基；R4为–C(O)-R5；其中R5选自由-(OCH2CH2)n-OH；-(OCH2CH2)n-OCH3；和-(OCH2CH2)n-OP(O)(OR6)2组成的组，其中n为3至60，且R6为氢；或其药学可接受盐。11.依照权利要求10的方法，其中该药物包含式(B)的化合物4-{[2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸作为MDM2-p53相互作用的抑制剂，12.依照权利要求10的方法，其中该药物包含式(C)的化合物4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基氧基-乙基酯(mPEG，平均MW，～2000)作为MDM2-p53相互作用的抑制剂，13.依照权利要求1至12任一项的方法，其中在与阿糖胞苷或阿糖胞苷和蒽环类抗生素的组合的同时或序贯组合中施用包含作为MDM2-p53相互作用的抑制剂起作用的化合物的药物。14.依照权利要求1至13任一项的方法，其进一步包含在施用包含MDM2-p53相互作用的抑制剂作为活性组分的药物之前检测癌症患者的p53基因突变状态的步骤。15.MDM2蛋白表达性CD45dim母细胞用于预测罹患癌症的患者对用包含作为MDM2-p53相互作用的抑制剂起作用的化合物的药物进行的治疗的响应的用途。16.依照权利要求15的用途，其中该患者罹患血液学病症，诸如白血病，特别是AML。17.一种治疗有需要的患者中的癌症的方法，所述方法包含：检测在治疗之前自所述癌症患者获得的样品中MDM2蛋白表达性CD45dim母细胞的相对量，并当所述母细胞的相对量超过45％或55％时施用包含作为MDM2-p53相互作用的抑制剂起作用的化合物的药物。18.权利要求17的方法，其中该患者罹患选自由乳腺癌，前列腺癌，宫颈癌，卵巢癌，胃癌，结直肠癌，胰腺癌，肝癌，脑癌，神经内分泌癌，肺癌，肾癌，血液学恶性肿瘤，黑素瘤和肉瘤组成的组的癌症。19.权利要求17或18的方法，其中该患者罹患血液学病症，诸如白血病，特别是AML。20.依照权利要求17至19任一项的方法，其中该样品为在治疗之前自患者获得的血液或骨髓样品，且MDM2蛋白表达性CD45dim母细胞的相对量是通过流式细胞术检测的。21.权利要求17的方法，其包含：a)自罹患AML的患者取得血液或骨髓样品；b)通过流式细胞术检测a)中获得的样品中MDM2蛋白表达性CD45dim母细胞的相对量；c)将b)中获得的MDM2蛋白表达性CD45dim母细胞的相对量与来自具有相同癌症的患者的标准值比较；并d)如果b)中检测到的量在所述标准值以上的话，施用包含作为MDM2-p53相互作用的抑制剂起作用的化合物的药物。22.依照权利要求17至21任一项的方法，其中该药物...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·D·布洛特纳，G·陈，L·茹科夫斯基，G·尼克尔斯，W·E·皮尔赛尔，B·赖斯，R·吕格尔，H·钟，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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